Online трансляция


Глаукома: теории, тенденции, технологии

Глаукома: теории, тенденции, технологии

7-8 декабря 2018 г.
Трансляция проводится из трех залов:
7 декабря - Зал Сокольники
7,8 декабря - Зал Арбат
7 декабря - Зал Чистые Пруды


Партнеры


Surgix Монолит Optec R-optics Valeant thea Allergan Фокус santen tradomed sentiss sentiss






Издания


Российская офтальмология онлайн Российская
Офтальмология Онлайн

№ 30 2018
№ 29 2018
№ 28 2017
№ 27 2017
№ 26 2017
...
Журнал Офтальмохирургия Журнал
Офтальмохирургия

№ 3 2018 г.
№ 2 2018 г.
№ 1 2018 г.
№ 4 2017 г.
...
Журнал Новое в офтальмологии Новое в
офтальмологии

№ 3 2018 г.
№ 2 2018 г.
№ 1 2018 г.
№ 4 2017 г.
...
Российская детская офтальмология Российская
детская офтальмология

№ 3 2018
№ 2 2018
№ 1 2018
№ 4 2017
...
Современные технологии в офтальмологии Современные технологии
в офтальмологии

№ 5 2018
№ 4 2018
№ 3 2018
№ 2 2018
...
Восток – Запад Восток - Запад.
Точка зрения

Выпуск 4. 2018
Выпуск 3. 2018
Выпуск 2. 2018
Выпуск 1. 2018
...
Новости глаукомы Новости
глаукомы

№1 (45) 2018
№1 (41) 2017
№1 (37) 2016
№1 (33) 2015

....
Мир офтальмологии Мир офтальмологии
№4 (41) Октябрь 2018
№3 (40) Сентябрь 2018
№2 (39) Июнь 2018
№1 (38) Март 2018
№5 (37) Декабрь 2017
№4 (36) Октябрь 2017
№3 (35) Август 2017
№2 (34) Май 2017
№1 (33) Март 2017
....
Отражение Отражение
№ 1 (6) 2018
....


facebooklogo     youtubelogo



Сборники статей


Год
2016

Клинико-иммунологические факторы риска начальной первичной открытоугольной глаукомы


Органзации: В оригинале: ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней им Гельмгольца»



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность темы и степень ее разработки
    По данным ВОЗ, глаукома является одной из трех основных причин необратимой слепоты, наряду с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) и диабетической ретинопатией (ДРП). В мире насчитывается около 70 млн. больных глаукомой, из них 5,2 млн. имеют слепоту на оба глаза [Quigley H.A., 2006]. В России, по разным данным, число больных глаукомой составляет более 1 млн. человек [Нестеров А.П., 2008]. Несмотря на то, что диагностика офтальмологических заболеваний в 21 веке вышла на новый технологический уровень, ранняя диагностика глаукомы остаётся одной из нерешенных задач. Большинство методов позволяют выявлять заболевание только на этапе выраженных структурных и функциональных нарушений, а результаты даже высокочувствительных функциональных тестов ранней диагностики могут нести неточную информацию, если не принимать во внимание нормальную динамику инволюционных изменений сетчатки. С другой стороны, определенную роль в диагностике первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) играет выявление факторов риска развития заболевания. Согласно Европейскому (2014) и Российскому (2013) руководствам по глаукоме, в настоящее время обсуждаются различные факторы риска развития ПОУГ, но по мнению большинства авторов, два фактора имеют важнейшее значение: повышенное внутриглазное давление (ВГД) и пожилой возраст пациента. Согласно современному определению, ПОУГ – это хроническое многофакторное нейродегенеративное заболевание зрительного нерва, при котором апоптоз ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и прогрессирующая потеря аксонов зрительного пути приводит к снижению зрительных функций у пациентов с глаукомой. Предположения об участии иммунной системы в патогенезе ПОУГ высказывались еще с 60-х годов прошлого века [Becker B. et al., 1963; Henley W.L. et al., 1973; Захарова И.А., 1985]. В настоящее время существует множество работ, которые подтверждают активное участие иммунной системы в гибели ГКС и изменениях в дренажной системе глаза [Tezel G. et al. 2000; Gramlich O.W. et al. 2013]. Однако большинство исследований не учитывают, что наряду с патологическими изменениями иммунной системы при глаукоме существуют еще и естественные инволюционные изменения, возможная роль которых при глаукоме, хотя не исключается, однако подробно не изучена
Цели и задачи исследования
    Цель настоящей работы: выявить клинико-иммунологические факторы риска возникновения ПОУГ, позволяющие прогнозировать начало заболевания, на основании сравнительного комплексного анализа морфофункциональных и иммунологических признаков, характеризующих физиологическую инволюцию и начальную глаукому.

    Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

    1. Определить характерные признаки нарушения структуры и функции сетчатки и ДЗН в группах лиц молодого и пожилого возраста без офтальмологической патологии, у пациентов с подозрением на глаукому и с начальной стадией ПОУГ на основании морфометрических исследований и компьютерной периметрии.

    2. Изучить особенности инволюционных изменений функции ГКС парво- и магноцеллюлярной систем у здоровых лиц и их специфику при ПОУГ по данным электрофизиологических исследований для выявления маркеров риска начала заболевания, полезных для скрининга глаукомы.

    3. Оценить и обосновать целесообразность введения переходных коэффициентов конгруэнтности, облегчающих дифференцирование возрастных и патологических изменений для оптимальной интерпретации результатов разных инструментальных исследований структуры и функции сетчатки у больных ПОУГ.

    4. Провести мультиплексный анализ иммунологических параметров на системном, в сыворотке крови (СК), и локальном, в слезной жидкости (СЖ), уровнях в группах лиц молодого и пожилого возраста без офтальмопатологии, при подозрении на глаукому и в начальной стадии заболевания: интерлейкинов; факторов некроза опухоли; фактора роста эндотелия сосудов; трансформирующего фактора; факторов регуляции экстраклеточного матрикса, а также маркеров Fas-опосредованного апоптоза.

    5. Выявить возможные клинико–иммунологические корреляционные связи и определить комплекс факторов для прогнозирования начала ПОУГ.
Научная новизна
    1. Определены клинико-иммунологические параметры физиологической инволюции и начала глаукомного процесса, позволяющие повысить диагностику ПОУГ на раннем, доклиническом этапе заболевания.

    2. Доказано преимущественное ослабление функции ГКС парвоцеллюлярной системы перед нейронами магноцеллюлярной системы при физиологическом старении и выявлены количественные признаки, отличающие инволюционные и патологические изменения при развитии ПОУГ.

    3. Предложен расчет и определены научная значимость и клиническая эффективность коэффициента конгруэнтности в повышении объективности сравнений данных различных инструментальных исследований структуры и функции сетчатки.

    4. Выявлены особенности изменения содержания цитокинов на местном (в СЖ) и системном (СК) уровнях, происходящие в процессе физиологической инволюции и в ходе патологического процесса при ПОУГ.

    5. Установлены корреляционные связи и определены клинико-иммунологические факторы, характеризующие начало ПОУГ на доклиническом этапе развития заболевания.
Практическая значимость
    Сравнение результатов морфофункционального и иммунологического исследования при физиологическом старении и при развитии патологического процесса, даже на этапе отсутствия клинических изменений, показало существенные различия. Начальные проявления заболевания редко регистрируются стандартными методами. Для выявления ранних признаков заболевания целесообразно применять специальные диагностические методики. В ходе исследования диагностическую ценность для регистрации ранних глаукомных изменений на препериметрическом этапе показали специальные методики субъективной (FDF-периметрия) и объективной (ПЭРГ) регистрации функционального состояния ГКС в комплексе с морфометрическим исследованием, а также оценка вязкоэластических свойств глаза. Выявлено преобладание и нарастание нарушений местного цитокинового статуса. Данные факты доказывают необходимость внедрения более чувствительных методик для ранней диагностики ПОУГ. Кроме того, представленные данные открывают новые возможности в ранней (доклинической) диагностике глаукомы с использованием иммунологических методов исследования.
Положения, выносимые на защиту
    1. Определены характерные признаки нарушения структуры и функции сетчатки и ДЗН, характерные для физиологического старения и отражающие высокий риск развития ПОУГ. Для выявления этих специфических признаков при подозрении на глаукому и в начальной стадии ПОУГ необходимо комплексное применение специальных методов исследования.

    2. Определены особенности инволюционных изменений функции ГКС парво- и магноцеллюлярной систем у здоровых лиц при старении и их специфика при начальной ПОУГ по данным электрофизиологических исследований.

    3. Обоснована целесообразность введения переходных коэффициентов конгруэнтности, облегчающих дифференцирование возрастных и патологических изменений для оптимальной интерпретации результатов разных инструментальных исследований структуры и функции сетчатки и ДЗН у больных ПОУГ.

    4. Выявлено нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов на ранних этапах ПОУГ, которое, очевидно, начинается задолго до известных клинических проявлений. Значение имеет динамика локальной секреции цитокинов, выявляемая уже на этапе подозрения на заболевание.

    5. Выявлены клинико-иммунологические корреляционные связи и определен комплекс факторов для прогнозирования начала ПОУГ.
Публикации
    По теме диссертации опубликовано 9 работ, 4 из них – в журналах, входящих в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК.
Внедрение в практику
    Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела глаукомы ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.
Степень достоверности и апробация результатов исследования
    Степень достоверности полученных результатов исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и выполнена с использованием современных методов обследования. Основные положения работы представлены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2013); научно-практической конференции с международным участием «Глаукома: теории, технологии, тенденции» (Москва, 2014); научно-практической конференции с международным участием «Глаукома: теории, технологии, тенденции» (Москва, 2015); Всероссийской школе офтальмологов (Москва, 2015); 6th World glaucoma congress (Hong Kong, 2015). По представленным результатам диссертации получено 2 гранта Российского глаукомного общества в 2014 году.
Личный вклад автора в проведенное исследование
    Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в заборе материала, подготовке и проведении всех исследований, обработке и интерпретации полученных результатов, подготовке публикаций и докладов по теме работы
Структура и объем диссертационной работы
    Диссертация изложена на 114 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, включающих описание материалов, методов и результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 16 рисунками. Указатель литературы включает 231 источник, из них 49 отечественных и 183 зарубежных.

Содержание работы


Материал и методы исследования
    В исследование были включены 112 человек в возрасте от 21 года до 74 лет. Все исследуемые лица были разделены на 4 группы: 1-я группа, 30 человек (19 женщин, 11 мужчин; средний возраст 26,3±5 лет), «молодой контроль» -молодые практически здоровые люди; 2-я группа, 30 человек (20 женщин, 10 мужчин; средний возраст 69,2±4 года), «возрастной контроль» - практически здоровые люди; 3-я группа, 30 человек с подозрением на глаукому (21 женщина, 9 мужчин; средний возраст 68,2±6 лет); 4-я группа, 22 человека с начальной стадией ПОУГ (13 женщин, 9 мужчин; средний возраст 67,6±5 лет). Все исследуемые лица подписали добровольное согласие на использование и опубликование своих данных.

    1.1. Краткая характеристика групп

    В первую группу включены молодые люди без соматической и офтальмологической патологии. Некорректированная острота зрения (НКОЗ) вдаль в группе составляла 0,7±0,2; максимально корректированная острота зрения (МКОЗ) вдаль - 0,98±0,02. ВГД составляло 14,2±3 мм рт. ст.

    Вторую группу составили лица пожилого возраста, также без выраженной офтальмологической и соматической патологии (допускалось наличие начальной возрастной катаракты, гипертонической болезни I степени, ИБС ФК I в стадии клинической компенсации). НКОЗ составила 0,65±0,25; МКОЗ - 0,93 ±0,05. Среднее ВГД - 16,4±3 мм рт. ст.

    В третью группу вошли пациенты с подозрением на глаукому одного или обоих глаз без выраженной офтальмологической и соматической патологии (допускалось наличие начальной возрастной катаракты, гипертонической болезни I степени, ИБС ФК I в стадии клинической компенсации). У пациентов этой группы выявлены: ВГД ≥ 21 мм рт. ст. (тонометрия по Гольдману), при трех последующих измерениях; значения GPs (glaucoma probability score) при лазерной сканирующей томографии диска зрительного нерва (ДЗН) на аппарате HRT-3 («Heidelberg Engineering GmbH», Dossenheim, Germany) от 0,36 до 0,60; косвенные клинические признаки, обнаруженные при стандартном офтальмологическом осмотре (данные биомикроскопии - дисперсия пигмента по радужке, начальная деструкция пигментной каймы, псевдоэксфолиативные отложения, асимметрия показателей); а также отсутствие очаговых изменений полей зрения при пороговой периметрии. НКОЗ составила 0,63±0,27; МКОЗ -0,93±0,06. Для исследования использовали данные одного глаза. При подозрении на глаукомный процесс обоих глаз использовали данные глаза с более выраженными признаками.

    Четвертую группу составили пациенты с начальной стадией ПОУГ одного или обоих глаз, со значениями GPs больше 0,61. Диагноз устанавливали на основании стандартных и дополнительных методов офтальмологического обследования. Допускалось наличие начальной возрастной катаракты, гипертонической болезни I степени, ИБС, в стадии клинической компенсации. НКОЗ составила 0,63±0,27; МКОЗ - 0,92±0,07.

    Критерии исключения: 1) миопия более -3,0 дптр или гиперметропия свыше +1,5 дптр, астигматизм более 1,0 дптр.; 2) системные коллагенозы в анамнезе; 3) наличие другой офтальмологической и выраженной соматической патологии.

    Всем пациентам был проведен диагностический комплекс исследований, включавший как стандартные, так и специальные методы.

    1.2. Офтальмологические методы исследования

    Проводились на базе отдела глаукомы МНИИ ГБ им. Гельмгольца, начальник -доктор медицинских наук Ольга Александровна Киселева.

    Стандартное офтальмологическое обследование включало визометрию, рефрактометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, гониоскопию и тонометрию.

    Специальные методы исследования

    Статическая компьютерная периметрия проводилась на контурном периметре HEP (Heidelberg Edge Perimeter) («Heidelberg Engineering», Германия), совмещенном с другими приборами «Heidelberg Engineering» благодаря общему программному обеспечению (HEYEX). Применялись пороговые программы SAP (Standard Automated Perimetry) в стратегии 30-2 с размерами стимула по Гольдману III и FDF (Flicker-Defined-Form) в стратегии 30-2 для раннего выявления ПОУГ. Инновационный стимул программы FDF представляет собой иллюзорный контур, создаваемый миганием фонового изображения с противоположными фазами. Данный стимул активирует в первую очередь магноцеллюлярную систему [Flanagan J.G. et al., 2005]. Анализировались периметрические индексы MD (mean deviation) и PSD (pattern standard deviation).

    Лазерную сканирующую томографию ДЗН проводили при помощи конфокального лазерного сканирующего офтальмоскопа HRT 3 («Heidelberg Engineering», Германия). Анализировали следующие морфометрические параметры общие и отдельно по каждому квадранту: толщину нервных волокон сетчатки (СНВС), отношение площади нейроретинального пояска (НРП) к площади диска зрительного нерва (ДЗН), а также площадь и объем нейроретинального пояска (НРП).

    Исследование биомеханических свойств фиброзной оболочки глаза проводили на приборе Ocular Response Analyzer (ORA) фирмы «Reichert» (США). Этот прибор позволяет оценить следующие параметры: роговично-компенсированное давление (IOPcc), внутриглазное давление по Гольдману (IOPg), а также показатели, характеризующие биомеханические свойства роговицы: фактор резистентности роговицы (ФРР) и корнеальный гистерезис (КГ). Также была определена центральная толщина роговицы (ЦТР). В работе для оценки биомеханических свойств корнеосклеральной оболочки глаза использовались показатели ФРР и КГ, а также отношение КГ/ФРР, предложенное А.А. Антоновым (2010).

    1.3. Электрофизиологические методы исследования

    Электрофизиологические исследования проводили на базе отдела клинической физиологии зрения им. С.В. Кравкова МНИИ ГБ им. Гельмгольца, руководитель: профессор патофизиологии, доктор биологических наук Марина Владимировна Зуева.

    Электрофизиологические исследования проводили на приборе RETIport/scan («Roland Consult»). По стандартам ISCEV регистрировали транзиентные и стационарные паттерн-ЭРГ (ПЭРГ) на шахматный паттерн с черно-белыми ячейками, частота реверса 2 и 8 Гц. Рассчитывали индексы стационарной ПЭРГ по “Фрайбургской парадигме” по отношению амплитуд ответов на паттерны с угловыми размерами 16° и 0,8°, как тест для раннего выявления глаукомы. Отношение амплитуд компонентов транзиентных ПЭРГ (N95/P50) ответов для паттернов 0,8° и 16° оценивали для определения относительной потери функции спайковых и неспайковых нейронов внутренней сетчатки.

    1.4. Иммунологические методы исследования

    Проводились на базе отдела иммунологии и вирусологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца, руководитель: профессор, доктор биологических наук Ольга Семеновна Слепова.

    Иммунологические исследования проводились во всех группах. Исследуемым материалом послужили сыворотка периферической крови (СК; n=112) и слезная жидкость (СЖ; n=114). В пробах методом мультиплексного анализа определяли концентрации интерлейкинов (IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, IL-18); факторов некроза опухоли (TNF-α, TNF-β); интерферонов (IFN-α, IFN-γ); фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), а также методом иммуноферментного анализа (ИФА) – трансформирующего фактора роста (TGF-β1), матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов (ММР-9 и TIMP-4); растворенной формы Fas-рецептора (sFas) с учетом чувствительности теста для каждого из них. Исследование проводили на проточном цитометре BD FACS Canto ll в программе BD FACS Diva, с помощью наборов СВА («BD Biosciences», USA).

    1.5. Статистические методы анализа данных

    Статистическая обработка полученных данных проводилась автором самостоятельно с помощью программ Microsoft Excel и SPSS 17.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL). Для характеристики рядов с нормальным распределением рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение, а для рядов с ненормальным распределением рассчитывали квантили (25, 50, 75 процентили). При сравнении различных групп использовался U-критерий Манна - Уитни. Взаимосвязи между показателями оценивали с помощью рангового анализа корреляций двух признаков по Спирмену.
Результаты собственных исследований
    2.1. Данные статической компьютерной периметрии

     Достоверно различались показатели MD во 2 и 4-й группах («возрастной» контроль и начальная ПОУГ) со снижением MD в 4-й группе (р=0,03), а также в 3 и 4-й группах (подозрение на ПОУГ и начальная ПОУГ) дальнейшим снижением MD в 4-й группе (р=0,02). Достоверных различий между группами в значениях PSD не выявлено (табл. 1).

    При FDF-периметрии достоверных различий в результатах MD между группами не выявлено. Более информативным при этом виде периметрии оказался показатель PSD. Достоверные различия в результатах PSD в FDF-периметрии были выявлены между 2 и 4-й группами (группы «возрастного» контроля и начальная ПОУГ) (р=0,02) (табл. 1). Таким образом, полученные данные подтверждают, что ранние периметрические глаукомные изменения по пороговым программам стандартной автоматической периметрии имеют тенденцию к общей депрессии светочувствительности сетчатки, а не к локальными дефектами поля зрения. При FDF-периметрии 30-2 более информативным оказался показатель PSD при сравнении различных групп, что может свидетельствовать о том, что на препериметрической стадии заболевания могут обнаруживаться локальные функциональные дефекты.

    2.2. Данные лазерной сканирующей томографии диска зрительного нерва

    При статистическом анализе толщины СНВС общей по всем квадрантам отмечено, что толщина СНВС статистически достоверно уменьшилась по сравнению с группой возрастного контроля (2-я группа) у пациентов 3 и 4-й групп (группы подозрения на ПОУГ и начальной ПОУГ) (р=0,001). Статистически значимая разница, но с меньшей степенью достоверности, была выявлена при сравнении данных 3 и 4-й групп (группы подозрения на ПОУГ и начальной ПОУГ) (р=0,03). Достоверно значимых различий между группами «молодого» и «возрастного» контроля выявлено не было. Анализ по секторам выявил схожую тенденцию с данными общей толщины СНВС (табл. 2).

    Показатель MRA (анализ соотношение площади НРП к ДЗН) является информативно значимым при переходе от одной стадии глаукомы к другой. По данным нашего исследования, обнаружено отсутствие достоверно значимых различий между группами «молодого» и «возрастного» контроля. Однако статистически значимые различия в сторону уменьшения отношения площади НРП и ДЗН выявлены между группой «возрастного» контроля и группами подозрения на ПОУГ и начальной стадией ПОУГ (3-я и 4-я группы) с высокой достоверностью как общих показателей, так и показателей в темпоральных и назальных секторах (р=0,01). Статистически значимой разницы соотношения площади НРП к ДЗН при сравнении группы с подозрением на ПОУГ и начальной ПОУГ (3-й и 4-й групп) не выявлено. Исключение составил только назальный сектор, где с высокой достоверностью имеется уменьшение показателя в 4-й группе по сравнению, как с возрастной нормой, так и с группой подозрения на глаукому.

    Анализ показателей НРП по всем группам показал большую информативность объема НРП. Достоверных отличий этого показателя при сравнении групп «возрастного» и «молодого» (1-я и 2-я группы) контроля не выявлено. При сравнении групп с подозрением на ПОУГ и начальной ПОУГ (3-я и 4-я группы) с группой «возрастного» контроля в них выявлено достоверное уменьшение объема НРП. Так, объем НРП снижался в группе с подозрением на ПОУГ в сравнении с «возрастным» контролем (3-я и 2-я группы) во всех квадрантах, кроме носового и нижненосового. При сравнении группы начальной ПОУГ с «возрастным» контролем объем НРП достоверно снижался во всех квадрантах без исключения. Сравнение показателей объема НРП между 3-й и 4-й группами показало достоверные отличия в носовом и нижненосовом квадрантах (р=0,004 и 0,0001) соответственно. При анализе показателя площади НРП можно отметить достоверное статистически значимые снижение общей площади НРП в группе «возрастного» контроля в сравнении с «молодым» (2-я и 1-я группы) (р=0,04), а также показателей площади НРП в височном квадранте при сравнении 3-й и 4-й групп с группой «возрастного» контроля (р=0,045 и 0,01 соответственно). Проведение лазерной сканирующей томографии и оценка полученных данных выполнены совместно с Д.Н. Ловпаче (Арапиев М.У., Ловпаче Д.Н., 2016).

    2.3 Данные электрофизиологических исследований

     ПЭРГ регистрировали во всех группах: в 1-й группе у 12 человек (средний возраст 25±4 года); во 2-й группе - у 12 (67±3 года); в 3-й группе - у 18 (68,3±5 лет) и в 4-й группе - у 14 пациентов (67,8±4 года). Для транзиентных ПЭРГ на мелкий паттерн (0,8°) медиана амплитуды Р50 в группе старшего возраста составляла 69,8% от амплитуды у молодых взрослых. В группе с подозрением на глаукому и ПОУГ начальной стадии амплитуда Р50 снижалась до 77,3 и 56,6% соответственно. Медиана амплитуды компонента N95, отражающего активность ON- и OFF-ГК и их аксонов, во 2, 3 и 4-й группах составляла соответственно 71,6, 74,3 и 62,16% от амплитуды у «молодого» контроля. В транзиентной ПЭРГ на крупный размер паттерна (16°) медиана амплитуды компонента Р50 в группе «возрастного» контроля составляла 94,4% от амплитуды Р50 у молодых взрослых, а при подозрении на глаукому и ПОУГ начальной стадии практически не отличалась от молодой нормы. По критерию Манна - Уитни статистически значимые различия нами были установлены только для амплитуды компонентов транзиентной ПЭРГ на мелкий паттерн, отражающий активность ГКС парво-системы. Между 1-й и 2-й группами достоверны отличия для Р50 (p=0,006) и N95 (0,01); между 2-й и 3-й группами, а также между 2-й и 4-й – только для N95 (0,02 и 0,01); и между 3-й и 4-й группой – для P50 (p=0,05) и N95 (p=0,02) компонентов.

    Отношение амплитуд N95/P50 (активность спайковых и неспайковых нейронов внутренней сетчатки) транзиентной ПЭРГ на мелкий паттерн в четырех группах составляло 1,5, 1,4, 1,3 и 1,5 относит. ед. для молодых и возрастных здоровых, лиц с подозрением на глаукому и начальной стадией ПОУГ соответственно. Отношение амплитуд N95/P50 ПЭРГ в ответе на реверс ячеек крупного паттерна равнялось 1,3 и 1,2 в группах молодых и возрастных здоровых, а в 3-й и 4-й группах оно составляло 1,4 относит. ед. По критерию Манна - Уитни различия индексов между группами для ПЭРГ на мелкий паттерн статистически не значимы. Однако установлены значимые различия для индексов N95/P50 в ПЭРГ на 16° между группами возрастных здоровых лиц и больных ПОУГ ранней стадии (p=0.02).

    Амплитуда стационарной ПЭРГ, отражающей активность ON-каналов ГК и их аксонов, в ответе на мелкий паттерн (0,8°) составляла 50,8, 77,8 и 52,4% во 2, 3 и 4-й группах от амплитуды ПЭРГ в группе «молодого» контроля. В стационарной ПЭРГ на крупный паттерн (16°) по сравнению с 1 -й группой амплитуды ответов составляли 108,2% у возрастных здоровых лиц, 120,4% - у лиц с подозрением на глаукому и 106,1% - в группе ПОУГ начальной стадии. Достоверные отличия по амплитуде стационарной ПЭРГ выявлены между 1-й и 2-й группами для паттерна 0,8° с высокой степенью достоверности (р=0,0001) и для индекса Фрайбургская парадигма (р=0,0001). Отличия между 3-й и 4-й группами найдены только для 0,8° (р=0,01). Между всеми группами отсутствовали различия по амплитуде стационарной ПЭРГ для размеров ячеек 16°, в отличие от 0,8°. Данные электрофизиологических исследований получены совместно с отделом клинической физиологии зрения им. С.В. Кравкова МНИИ ГБ им. Гельмгольца, руководитель - профессор М.В. Зуева (Зуева М.В., Арапиев М.У., 2016).

    2.4. Возможность коррекции патологических функциональных изменений с учетом возраста

    Для оценки динамики морфологических изменений предложен расчет относительных параметров (индексов степени изменений) с целью повышения объективности межинструментальных сравнений результатов исследования. Эта часть исследования выполнена в трех группах: 1-я группа, молодые здоровые, 30 человек, 60 глаз; 2-я группа, «возрастной» контроль, 30 человек, 60 глаз; 4-я группа, ПОУГ начальной стадии, 22 человека, 24 глаза (в этой части работы 4-я группа будет под номером 3).

    

Расчет производили по формуле:

    где Tn – нормативные показатели толщины СНВС (данные, полученные в группе «молодого» контроля); T – исследуемые данные (группа «возрастного» контроля); k – искомый коэффициент, отражающий степень потери СНВС, связанной с изучаемым фактором. Этим определяющим фактором при сравнении групп 1 и 2 являлся возраст, при этом показатели толщины СНВС в первой группе принимаются за норму. При сравнении старшей возрастной контрольной группы и пациентов с начальной ПОУГ за норму принимаются показатели толщины СНВС второй группы: Tn – группа «возрастного» контроля; T – группа начальной ПОУГ.

    Таким образом, нами обнаружено, что потеря толщины СНВС по параметрам HRT в ходе глаукомного процесса на начальных стадиях в 11 раз превышает таковую в ходе естественного старения: коэффициент потери СНВС (kt) при старении равен 0,03, а коэффициент потери СНВС в начальной стадии ПОУГ – 0,33 относительных единиц.

    

По аналогии с расчетом индекса потери СНВС, так же рассчитан индекс потери светочувствительности. Для расчета мы взяли показатель PSD (FDF периметрии), характеризующий локальные дефекты в поле зрения.

    где kd – коэффициент потери светочувствительности сетчатки. При расчете периметрических показателей также сравнивались группы 1 и 2 и группы 2 и 3.

    



В первой паре сравнений за норму принимались показатели молодых лиц, а во второй – показатели «возрастного» контроля:

    Для оценки степени зависимости функциональных изменений от морфологических введен параметр «С» (congruence):

    

Конгруэнтность «С» отражает степень совпадения тенденций изменений, показывая, насколько степень потери светочувствительности сетчатки зависит от снижения толщины СНВС.

    При использовании описанных выше формул расчета для сравнения тенденции изменения параметров между «молодым» и «возрастным» контролем и пациентами с ПОУГ начальной стадии было показано, что

    kt1-2 = 0,03 (1);

    kt2-3 = 0,33 (2);

    kd1-2 = 1 (3);

    kd2-3 = 0,78 (4);

    C1-2 = 0,03 (5);

    C2-3 = 0,42 (6).

    Степень морфофункциональных изменений в ходе естественного старения – параметр С (congruence) - равна 0,03, а при глаукоме = 0,42.

    2.5 Данные исследования вязкоэластических свойств корнеосклеральной оболочки

    Средние значения ЦТР во всех группах были в пределах среднего значения в популяции и достоверно не различались между собой. Достоверных отличий ФРР в исследуемых группах также выявлено не было. При рассмотрении показателей КГ выявлены достоверные различия между группами «молодого» и «возрастного» контроля (1-я и 2-я группа) (р=0,04), а также между группой «возрастного» контроля и начальной ПОУГ (2-я и 4-я группы) (р=0,03).

    Параметр соотношения КГ/ФРР, в отличие от КГ, не показал различий в группах контроля по возрасту (1-я и 2-я группы) (р=0,16). Однако достоверные отличия выявлены между группой «возрастного» контроля и группой подозрения на глаукому (2-я и 3-я группы) (р=0,007), группой подозрения на глаукому и группой начальной ПОУГ (3-я и 4-я группы) (р=0,05) и группой «возрастного» контроля и группой начальной ПОУГ (2-я и 4-я группы) (р=0,0001), что, возможно, может являться маркером диагноза.

    Показатели центральной толщины роговицы, корнеального гистерезиса, фактора резистентности роговицы и отношение КГ к ФРР во всех 4-х группах представлены в табл. 3.

    2.6 . Данные иммунологических исследований

     В СК исследуемых групп ММР-9 выявлялась в 58,8 - 81,2% случаев; TIMP-4 обнаружен во всех пробах биологических жидкостей пациентов и лиц контрольных групп. Сравнительный анализ результатов не выявил существенной разницы в содержании ММР-9 и ее ингибитора TIMP-4 в СК здоровых лиц молодого и пожилого возраста. В группе с подозрением на ПОУГ выявлено статистически значимое повышение содержания ММР-9 по сравнению с «возрастным» контролем (2073 и 1498 нг/мл), а при переходе в начальную стадию ПОУГ наблюдалась тенденция к дальнейшему росту (в этой группе выявлены самые высокие значения ММР-9 (2105 нг/мл)). При исследовании уровня TIMP-4 в СК достоверных различий между группами не было выявлено. Выявленная нами повышенная системная продукция ММР-9 у пациентов с подозрением на ПОУГ могла быть индуцирована активацией системы провоспалительных цитокинов. Не исключено, что усиленная продукция ММР-9 в этом случае может играть ключевую роль в запуске патологических изменений СТ фиброзной оболочки глаза и быть одним из важнейших факторов, приводящих к старту и развитию ПОУГ.

    В СЖ ММР-9 и TIMP-4 обнаруживались в 100% тест-проб. В ходе анализа результатов не отмечалось значительных различий в содержании ММР-9 в СЖ как лиц обеих контрольных групп («молодой» и «возрастной» контроль), так и пациентов с подозрением (3-я группа) и начальной стадией ПОУГ (4-я группа). При исследовании уровня TIMP-4 в СЖ в группе «возрастного» контроля выявлен его достоверный (р=0,0001) подъем до 23,4 пг/мл, что более чем в 2,5 раза превышало таковой в группе «молодого» контроля. Результаты оценки ферментативных регуляторов ЕСМ (ММР, TIMP) и их корреляционная зависимость с вязкоэластическими свойствами глаза получены совместно с отделом иммунологии и вирусологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца, руководитель - профессор, д.б.н. О.С. Слепова (Слепова О.С., Арапиев М.У., 2016).

    По результатам мультиплексного анализа цитокинов у пациентов в СК у практически здоровых молодых добровольцев (1-я группа) большинство цитокинов выявлялось в невысоких или минимальных концентрациях; за исключением IL-8, IL-18 и ростовых факторов – TGF-β1 и VEGF-A (62,5 – 100% обнаружения). В СЖ в 81,8 – 100% случаев были обнаружены все исследованные цитокины в концентрациях, значительно превышавших их уровни в СК. В ходе исследования системной продукции цитокинов во 2-й группе («возрастной» контроль) отмечены статистически значимые сдвиги от «молодого» контроля 4 цитокинов из 16 (рис. 1) – понижение концентрации IL-1β, IFN-α и, напротив, повышение содержания IL-6, а также TGF-β1 при отсутствии IFN-γ во всех пробах СК. При анализе цитокинов в СЖ существенных различий между 1-й и 2-й контрольными группами не было выявлено. Достоверные различия в показателях системного и местного цитокинового статуса обнаружены между группами «возрастного» контроля (2-я группа; пожилые здоровые люди), подозрения на ПОУГ (3-я группа) и начальной стадии ПОУГ (4-я группа). Так, при исследовании СК у пациентов с подозрением на ПОУГ (3-я группа), отмечен статистически значимый сдвиг от «возрастной нормы» 5 цитокинов из 16, а именно: усиление продукции медиаторов воспаления IL-1β (73±3,5 пг/мл), IL-5 (11,6±4,1 пг/мл), а также IFN-α (27,3±10 пг/мл) (c тенденцией к повышению уровней IL-2, IL-4, IL-8, IL-17А, IFN-γ, TNF-α) и снижение концентрации IL-6 (2,2±1,3 пг/мл) и TGF-β1 (13540±1974 пг/мл) (важнейшего иммунорегулятора); во всех тест-пробах отсутствовал TNF-β. При переходе в начальную стадию ПОУГ имел место прогрессивный и статистически значимый рост содержания провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-5 и дальнейшее снижение IL-6 и TGF-β1. Характерным для начальной стадии ПОУГ явилось отсутствие системной продукции IL-4, IL-10, IL-12р70, IFN-γ и IFN-α.

    Изменения цитокинового профиля СЖ в 3-й группе (подозрение на ПОУГ) носили резко выраженный характер относительно «возрастного» контроля и касались 14 из 16 цитокинов (рис. 1); исключение составили IL-8 и VEGF-A. Так, у пациентов с подозрением на ПОУГ (3-я группа) обнаружено статистически значимое повышение концентрации IL-1β (267±50), IL-2 (1285±113,3), IL-4 (190,1±31), IL-5 (522,6±99), IL-6 (73±15), IL-10 (430±105), IL-12p70 (121±25), IL-17A (330±145), IL-18 (1726±457), IFN-α (555±137), IFN-γ (341±70), TNF-α (200±40), TNF-β (539,6±187), TGF-β1 (2800±94,5) (пг/мл). Сравнительный анализ 2-й («возрастной» контроль) и 4-й (начальная ПОУГ) групп выявил достоверное повышение локальной продукции IL-1β (201,3±7), IL-5 (445,5±134), IL-12p70 (106±35), IL-18 (1392,3±512), TNF-α (132,5±38), IFN-α (475±170), VEGF-A (7340±503), TGF-β (12815±39) (пг/мл) у пациентов с начальной стадией ПОУГ. В ходе исследования ряда цитокинов обнаружена разнонаправленность местных и системных сдвигов: повышенная локальная секреция TNF-β (3-я группа; подозрение на ПОУГ) и IL-4, IL-10, IL-12p70, IFN-α, IFN-γ (4-я группа; начальная ПОУГ), при отсутствии таковой на системном уровне в обеих группах. В целом это отражало дисбаланс между локальной и системной секрецией ряда иммунорегуляторных факторов.

    Растворенная форма Fas-рецептора (sFas) является одним из маркеров Fas-опосредованного апоптоза. В данном исследовании содержание sFas также определялось в СЖ и СК во всех 4 группах. Из полученных данных видно, что на системном уровне между группами значимых различий в содержании sFas не было выявлено, а в СЖ достоверное отличие от группы «возрастного» контроля (287 пг/мл) показала группа начальной ПОУГ (3054 пг/мл) в сторону повышения содержания (р=0,02).

    Результаты содержания про- и противовоспалительных цитокинов, а также маркеров апоптоза в СК и СЖ получены совместно с отделом иммунологии и вирусологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца, руководитель – профессор, д.б.н. О.С. Слепова (Слепова О.С., Арапиев М.У., Балацкая Н.В., 2016).

    3. Сравнительная оценка, потенциальная информативность и корреляции полученных данных иммунологических изменений с клиническими показателями у здоровых лиц молодого и пожилого возраста, пациентов с подозрением на глаукому и больных начальной стадией глаукомы

    В исследовании получены данные ряда иммунологических маркеров, достоверное изменение которых, в сравнении со здоровыми пациентами, зафиксировано на доклиническом этапе ПОУГ – при подозрении на заболевание. Для осмысления и сопоставления полученных данных проведен корреляционный анализ полученных данных (табл. 4).

    Выявленная статистически значимая сильная обратная взаимосвязь между КГ и TIMP-4 в СЖ позволяет предположить наличие инволюционной фоновой перестройки корнеосклеральной оболочки с повышением её жесткости, сопровождаемой дисбалансом в регуляторных звеньях СТ (табл. 4 а, б). Возможно, это связано с активным участием протеолитической системы в ходе физиологического старения соединительной ткани глазного яблока, что приводит к повышению жесткости корнеосклеральной оболочки и понижению её эластических свойств. Также корреляционную зависимость показали иммунологические параметры с морфофункциональными показателями. В группе подозрения на глаукому (3-я группа) с рядом провоспалительных цитокинов коррелировали показатели толщины СНВС и MD (FDF-периметрии) (табл. 4 в,г,д). Эти данные подтверждают большую информативность FDF-периметрии в сравнении с SAP при подозрении на глаукому и на ранних стадиях заболевания. В 4-й группе корреляцию с высокой степенью достоверности показал ряд цитокинов на местном уровне с морфофункциональными показателями – толщина СНВС, периметрические индексы MD при SAP и FDF-периметрии и индекс PSD при FDF- периметрии, причем последний продолжал динамику изменения при переходе от подозрения к начальной стадии ПОУГ (табл. 4 е, ж, з, и, к).

    Корреляционная зависимость индекса PSD (FDF-периметрии), толщины СНВС и некоторых цитокинов в СЖ пациентов с подозрением и начальной ПОУГ показывает высокую информативность показателей уровня ряда цитокинов на местном уровне при обследовании лиц с подозрением на глаукому. Вероятно, искать строгие взаимоотношения между ранними функциональными изменениями и дисбалансом цитокинов воспалительного звена не следует, однако приоритет начальных и нарастающих сдвигов на местном уровне ориентирует не только на подтверждение изолированной иммунной системы на уровне глаза как органа, но и раскрывает возможности иммунодиагностики на доклиническом этапе заболевания с использованием иммунологических тестов слезной жидкости.

Выводы

    1. Сравнительный анализ данных морфофункциональных методов исследования, а также биомеханических свойств фиброзной оболочки глаза позволил дифференцировать изменения, отражающие физиологическое старение, и специфические признаки, характеризующие высокий риск развития ПОУГ.

    2. Специфика изменений транзиентных и стационарных ПЭРГ у здоровых лиц разного возраста доказывает большую возрастную потерю ГКС парвоцеллюлярной системы по сравнению с магноцеллюлярной. Инволюционное ослабление функции каналов зрительной системы совпадает с тенденцией потери ГКС при начальной глаукоме, поэтому результаты электрофизиологических тестов для раннего выявления ПОУГ, включая индекс ПЭРГ по “Фрайбургской парадигме”, следует корректировать в зависимости от возраста пациента.

    3. При сопоставлении данных различных инструментальных исследований у глаукомных больных целесообразно использовать математические модели, облегчающие интерпретацию данных и дифференцирование возрастных и патологических изменений. Предложена формула расчета коэффициента конгруэнтности, отражающего степень совпадения тенденций изменений параметров функциональных и морфометрических исследований, и доказана его практическая значимость.

    4. При сравнительном мультиплексном анализе ряда иммунологических параметров на системном и локальном уровнях отмечено, что при развитии ПОУГ происходит существенное отклонение иммунной системы от вектора физиологического старения преимущественно на местном уровне. Переход здоровых пациентов в группу подозрения на глаукому и начальную стадию ПОУГ ассоциируется преимущественно с местным и в меньшей степени системным повышением уровня провоспалительных цитокинов.

    5. Результаты сравнительного и корреляционного анализа позволили выявить корреляции между IL-17А в слезной жидкости с периметрическими индексами при FDF периметрии и IL-6 в слезной жидкости с уменьшением толщины слоя нервных волокон уже на этапе подозрения на глаукому, что позволяет использовать диагностический комплекс «провоспалительные цитокины в слезе – FDF-периметрия и толщина слоя нервных волокон» в ранней диагностике глаукомы в группах риска.

Практические рекомендации

    1. В диагностике и контроле течения ПОУГ необходимо учитывать возможный вклад изменений, связанных с физиологической инволюцией. При анализе данных периметрии и морфометрических исследований целесообразен расчет коэффициента конгруэнтности «С» для определения, насколько количественная потеря светочувствительности сетчатки зависит от снижения толщины СНВС.

    2. В группах риска целесообразно и информативно применение диагностического комплекса «провоспалительные цитокины в слезе – FDF-периметрия и толщина слоя нервных волокон» для выявления ранних доклинических маркеров заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

    1. Зуева М.В., Арапиев М.У., Цапенко И.В., Ловпаче Д.Н., Маглакелидзе Н.М., Лантух Е.П. Морфофункциональные особенности изменения ганглиозных клеток сетчатки при физиологическом старении и в ранней стадии глаукомы. Вестник офтальмологии. 2016;132(1): 36-42.

    2. Арапиев М.У., Ловпаче Д.Н. Возрастные морфофункциональные и вязко-эластические изменения глаз. Диагностические критерии первичной открытоугольной глаукомы. Российский офтальмологический журнал. 2016; 9(1): 5-11.

    3. Арапиев М.У., Ловпаче Д.Н., Слепова О.С., Балацкая Н.В. Исследование факторов регуляции экстраклеточного матрикса и биомеханических свойств корнеосклеральной оболочки при физиологическом старении и первичной открытоугольной глаукоме. Глаукома. (в печати).

    4. Слепова О.С., Арапиев М.У., Ловпаче Д.Н., Балацкая Н.В., Куликова И.Г. Особенности местного и системного цитокинового статуса у здоровых людей разного возраста и пациентов с начальной стадией первичной открытоугольной глаукомы. Глаукома. – 2016. – Т. 15, № 1.– С. 3-12.

    5. Arapiev M. The possibility of pre-clinical diagnostics POAG by the markers of apoptosis assessment. International Glaucoma Review. 6 th World glaucoma congress. Hong Kong, 2015. Abstract book. P-S-037. p 192.

    6. Зуева М.В., Арапиев М.У., Цапенко И.В., Ловпаче Д.Н., Маглакелидзе Н.М. Особенности снижения функции ганглиозных клеток парво- и магноцеллюлярной системы при физиологическом старении и в ранней стадии глаукомы. Сборник научных трудов научно-практической конференции с международным участием VII РООФ. Москва, 2014. С. 312-317.

    7. Зуева М.В., Арапиев М.У., Цапенко И.В., Ловпаче Д.Н., Маглакелидзе Н.М. Морфофункциональные особенности изменения ганглиозных клеток сетчатки при физиологическом старении и в ранней стадии глаукомы. Сборник научных трудов XII международного конгресса. Глаукома. Москва, 2014. C. 115-118.

    8. Арапиев М.У., Ловпаче Д.Н., Слепова О.С. Возможности доклинической диагностики первичной открытоугольной глаукомы по оценке маркеров апоптоза. Сборник научных трудов XII международного конгресса. Глаукома. Москва, 2014. C. 82-83.

    9. Арапиев М.У, Ловпаче Д.Н., Слепова О.С., Балацкая Н. В. Факторы регуляции экстраклеточного матрикса и биомеханические свойства корнеосклеральной оболочки при инволюционных изменениях и первичной открытоугольной глаукоме. Сборник научных трудов научно-практической конференции с международным участием VII РООФ. Том 2. Москва, 2012. С. 770-774.

Список сокращений

    ВМД – возрастная макулярная дегенерация

    ДРП – диабетическая ретинопатия

    ВГД – внутриглазное давление

    ДЗН – диск зрительного нерва

    НПР – нейроретинальный поясок

    ОСТ – оптическая когерентная томография

    ПОУГ – первичная открытоугольная глаукома

    СЖ – слезная жидкость

    СК – сыворотка крови

    СНВС – слой нервных волокон сетчатки

    ЦТР – центральная толщина роговицы

    КГ – корнеальный гистерезис

    ФРР – фактор резистентности роговицы

    ЭРГ – электроретинография

    SAP –стандартная автоматическая периметрия

    FDF – Flicker-Defined-Form периметрия

    MD – среднее отклонение

    PSD – паттерн стандартное отклонение

    TNF-α, β – фактор некроза опухолей- альфа, бета

    IFN-α,γ – интерферон- альфа, гамма

    IL-1,2,4,5,6… – интерлейкины 1,2,4...

    VEGF-A – фактор роста эндотелия сосудов А

    TGF-β1 – трансформирующий фактор роста бета-1

    ММР-9 – матриксная металлопротеиназа-9

    TIMP-4 – тканевой ингибитор металлопротеиназ-4

    sFas –растворимая форма Fas-рецептора

    IOPcc - роговично-компенсированное внутриглазное давление

    IOPg - внутриглазное давление, аналогичное результату тонометрии по Гольдману

    ORA - Ocular Response Analyzer (анализатор вязкоэластических свойств глаза)


Город: Москва – 2016
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:29:51, Дата изменения: 01.12.2018 12:29:52

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)

XVII Всероссийская школа офтальмологаXVII Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018 ХVI Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Роговица II. Топография роговицы. Аберрации глаза 2018 Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица II. Топография роговицы. Аберрации глаза 2018 Научн...

 ХV Юбилейный конгресс Российского глаукомного общества ХV Юбилейный конгресс Российского глаукомного общества

Сателлитные симпозиумы в рамках ХV Юбилейного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХV Юбилейного конгресса Росс...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Эндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференцияЭндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференция

Сателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенациональн...

Фемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всероссийская научно-практическая конференцияФемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всеросси...

Федоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практичес...

Федоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XIV Всероссийской научно-практической конференцииФедоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XI...

Актуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная ...

Рейтинг@Mail.ru


Open Archives