Сборники статей


 Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

Индукция локальной иммунной толерантности с помощью лимбальной сотрансплантации при кератопластике высокого риска (обзор литературы)


1МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Росмедтехнологии» Минздрава РФ
2Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова

Основными причинами мутного приживления роговичного трансплантата являются первичная несостоятельность эндотелиальных клеток (ЭК) и низкая их плотность, а также реакции острого и хронического отторжения трансплантата роговицы в результате активации системы специфического (адаптивного) иммунитета, активации цитокинового каскада и запуска всех видов иммунных реакций [14]. В настоящее время благодаря достижениям микрохирургической техники, использованию протекторов эндотелия роговицы, протоколов отбора и консервации трупных донорских роговиц, частота первичной несостоятельности трансплантатов роговицы, связанной с неиммунными факторами, сократилась до 1% [2].
По предложению P. Tuppin с соавт. [21], к факторам высокого риска по отторжению роговичного трансплантата относят посттрансплантационные воспалительные реакции переднего сегмента глаза, неоваскуляризацию трансплантата, повторные и билатеральные кератопластики, молодой возраст реципиентов.
Острые и хронические реакции отторжения роговичного трансплантата развиваются в результате первичной или вторичной активации адаптивного (специфического) иммунитета, являются основными причинами неблагоприятного исхода кератопластик и возникают в 25-70% от всех наблюдений в зависимости от этиологии помутнения роговицы [9].

Развитие деструктивного иммунного ответа на трансплантат роговицы
В 1948 г. Poufique впервые ввел в офтальмологическую практику термин «Болезнь трансплантата роговицы», а в 1972 г. на Международном офтальмологическом симпозиуме, посвященном этой проблеме, офтальмологическим сообществом было принято научное определение термина «Реакция отторжения трансплантата роговицы», согласно которому соответствующий диагноз «...может быть поставлен, если первично прозрачный трансплантат роговицы на спокойном глазу становится отечным с признаками воспаления переднего сегмента глаза, включая эндотелиальную линию отторжения, не ранее чем через 10 дней после кератопластики» [14]. Возникновение реакции отторжения трансплантата роговицы является следствием выраженной активации системы адаптивного иммунитета реципиента, при которой донорская роговица, выступающая в роли антигена, и ее антигенпрезентирующие клетки [12] являются главными индукторами эффекторных иммунных реакций в трансплантате, приводящих его к отторжению [7]. Интенсивность, продолжительность и исход иммунных реакций на трансплантат роговицы определяются степенью антигенных различий между донором и реципиентом, особенностями трансплантата и ложа, в которое осуществляют пересадку (степень васкуляризации бельма), содержанием в генотипе слабых (минорных) генов гистосовместимости, наличием предшествующей перекрестной антигенной сенсибилизации реципиента, а также выбранной схемой иммуносупрессии [6].
По данным литературы [7, 12], характер приживления роговичных трансплантатов в 70-80% находится в прямой зависимости от предоперационной активации иммунитета и послеоперационной динамики его показателей – от соотношения пулов отдельных популяций иммунокомпетентных клеток, от наличия сенсибилизированных к антигенам роговицы лимфоцитов, от количества циркулирующих иммунных комплексов, от уровней антител и цитокинов, прежде всего IL1β и TNF-? в слезе и сыворотке крови реципиента.

Медикаментозная иммуносупрессия при трансплантации роговицы
Традиционно для фармакологической защиты трансплантата роговицы применяют глюкокортикоиды, иммуносупрессивный эффект которых связывают с торможением синтеза специфических иммуноглобулинов и цитокинов (IL-1β и IL-2), а также клеточных иммунных реакций [1]. Под действием глюкокортикоидов снижаются синтез некоторых цитокинов и активность интерферонов, простагландинов, лейкотриенов, брадикинина, фактора активации тромбоцитов, гистамина, нейтральных протеаз. Однако при использовании глюкокортикоидов в средних дозах синтез антител не блокируется [10]. У пациентов, не входящих в группу высокого риска по отторжению роговичного трансплантата, чаще всего ограничиваются местным применением глюкокортикоидных препаратов. При наличии у реципиента системного иммунного дисбаланса локальная стероидная терапия оказывается недостаточной, и в таких случаях используются схемы внутривенного и перорального применения глюкокортикоидных препаратов, которые даже в высоких дозах не могут обеспечить прозрачного приживления роговичного трансплантата [19].
Препаратом выбора в офтальмологии является селективный иммуносупрессивный препарат – циклоспорин А (Сандиммун, Имуспорин, Консупрен), механизм действия которого обусловлен торможением экспрессии генов некоторых цитокинов – активаторов отторжения (IL-2 и IFN-?). В отличие от стероидов, циклоспорин А не только уменьшает высвобождение IL-2, но и блокирует связывание его с рецепторами на клеточной мембране [8, 22]. Таким образом блокируется активация Т-лимфоцитов (преимущественно Т-хелперов и Т-киллеров) и В-лимфоцитов и подавляются клеточные иммунные реакции отторжения трансплантата.
По данным M.O. Price и F.W. Price [15], местное сочетанное применение циклоспорина А и глюкокортикоидов более чем в 2 раза увеличивает вероятность прозрачного приживления роговичного трансплантата при ретрансплантациях роговицы. Однако наряду с положительной стороной местного комбинированного применения глюкокортикоидных и циклоспориновых препаратов были отмечены отрицательные их свойства: развитие вторичной глаукомы, катаракты, эпителиопатии роговицы, манифестации латентных вирусных инфекций, вторичной бактериальной инфекции и грибковых поражений [9].
В недавних исследованиях О.С. Слеповой, П.В. Макарова, изложенных в кандидатской диссертации Т.Г. Балаян [1], было показано, что 46,6% реципиентов при кератопластике высокого риска являются резистентными к глюкокортикоидным и циклоспориновым препаратам.
В последние годы в трансплантологии происходит поиск новых методов подавления иммунных реакций с помощью филогенетически предсуществующих в организме реципиентов механизмов индукции антигенспецифической толерантности, способной обеспечивать многолетнее и качественное выживание органных и тканевых трансплантатов [18].

Сотрансплантация лимбальных стволовых/ прогениторных клеток при кератопластике высокого риска как метод индукции локальной иммунной толерантности
Адекватная регуляция эффекторных реакций и индукция иммунной толерантности при трансплантации опосредуются прогениторными клетками костного мозга (гемопоэтической и стромальной фракциями) [4]. В свою очередь, Т-клеточно-опосредованная иммунорегуляция является одним из главных механизмов поддержания антигенспецифической толерантности in vivo при развитии острого и хронического отторжения [11]. При этом формирование антигенспецифической толерантности достигается путем «специфического перевоспитания» (кондиционирования) Т0-лимфоцитов реципиента при контакте их с дендритными клетками донорских трансплантатов, соответствующих фенотипу малодифференцированных клеток костного мозга донора. В результате чего происходит естественное накопление в организме реципиента активных Т-лимфоцитов-супрессоров – Treg-клеток с фенотипом CD4+CD25+Foxp3+.
При трансплантации аутологичной гемопоэтической фракции клеток костного мозга в организме достоверно увеличивается количество функционально активных CD4+CD25+ Treg-клеток [13]. При этом они обнаруживаются не только в органах иммуногенеза и периферической крови, но и в поврежденных тканях и органах, вызывая супрессию эффекторных (цитотоксических) Т-лимфоцитов и индукцию регенерации тканей.
Дальнейший анализ регуляторных функций Treg-клеток в модельных системах показал, что такие лимфоциты, однажды активированные дендритными клетками донора, уже не нуждаются в антигене и подавляют эффекторные реакции как in vitro, так и in vivo, т.е. являются «профессиональными» супрессивными клетками [17]. Когда Tregклетки активированы антигеном, они продуцируют цитокины TGF-β и IL-10 с супрессивными свойствами, и, очевидно, этим можно объяснить тот факт, что Treg-клетки угнетают пролиферацию и продукцию цитокинов CD4+CD25+ Т-клетками, CD8+ Т-клетками, Th1- и Th2клетками [20].
По мнению ряда исследователей [13, 22, 23], супрессорное действие T-reg клеток и индукция иммунной толерантности при трансплантации опосредованы следующими механизмами реализации:
1) клеточной контактно-зависимой супрессией, опосредуемой CTLA-4-CD80 или CD86, или через прямые цитолитические механизмы;
2) путем поглощения Treg-клетками ростового фактора – IL-2 (в результате чего происходит ингибирование дифференцировки и пролиферации Т-эффекторных CD8+клеток, а также индуцируется их апоптоз);
3) путем продукции Тreg-клетками противовоспалительных цитокинов (IL-10 и TGF-β) и активации ко-стимулирующих молекул, которые способствуют дифференцировке и генерации новых Treg-клеток.
В 1971 г. Davanger и Evensen, наблюдая миграцию эпителия от лимба к центру роговицы в процессе ее реэпителизации, впервые предположили, что обновление роговичного эпителия происходит за счет клеток, расположенных в зоне лимба [3]. Анатомически лимб окружен сосудистой сетью (палисадами Фогта), обеспечивающими снабжение клеток этой зоны питательными веществами, регуляторными пептидами, и представляет собой нишу для локально фиксированных лимфоцитов и регионарных стволовых/прогениторных клеток.
Недавно обнаруженные в лимбальной зоне мезенхимальные стволовые клетки, обладающие фенотипом, сходным с мезенхимальными стволовыми клетками костного мозга, благодаря своим паракринным свойствам и межклеточным взаимодействиям отвечают за процессы самоподдержания эпителиальных стволовых/прогениторных клеток и регенерации роговицы [16]. Это открытие нам представляется крайне важным для использования аллогенных лимбальных мезенхимальных стволовых/прогениторных клеток в качестве индукторов локальной иммунной толерантности при их сотрансплантации с донорской роговицей при кератопластике высокого риска.
По мнению ряда авторов [5, 17], успешная разработка стратегии избирательной Т-reg иммунной толерантности позволит обеспечить реципиентов пожизненной иммунологической толерантностью при трансплантации тканей и органов и в большинстве случаев полностью отказаться от применения иммуносупрессоров.

Новые технологии в контактной коррекции.  В рамках  Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии - 2017»Новые технологии в контактной коррекции. В рамках Всеросси...

Новые технологии в офтальмологии -  2017 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии - 2017 Всероссийская научн...

XVI Всероссийская школа офтальмологаXVI Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017 ХV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмологов «Невские горизонты - 2016»Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмо...

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru