Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст
УДК:617.713-004.1-085

VEGF-зависимая антиангиогенная терапия в офтальмологии


1Московский государственный университет им. М . В . Ломоносова
2Центральная клиническая больница Российской академии наук

Под ангиогенезом понимают формирование кровеносных сосудов из предсуществующих сосудов. Ангиогенез является маркером лидирующих заболеваний глаз, таких как возрастная макулярная дегенерация сетчатки (ВМД), пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР), ретинопатия недоношенных, внутриглазные опухоли и др. [2, 7].

Способностью стимулировать ангиогенез обладают различные регуляторные пептиды: фактор роста фибробластов (FGFb), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), ангиопоэтин-1 и -2 (ang-1, ang-2), а вместе с ними еще около двух десятков факторов. Ключевой фигурой среди стимуляторов ангиогенеза признан фактор роста сосудистого эндотелия — VEGF [1, 2, 4].

Экспрессия VEGF индуцируется гипоксией. VEGF активирует эндотелиальные клетки (ЭК), заставляя их пролиферировать, мигрировать, собираться в трубки и формировать связанную сеть сосудов, выживать и усиливать проницаемость сосудистой стенки. VEGF стимулирует миграцию ЭК путем усиления подвижности и увеличения экспрессии матричных металлопротеиназ и плазминогенных активаторов, матричных молекул (остеопонтин) и матричных рецепторов (?v?3 интегрина), а также мостиков коннексина-43. Инактивация одиночного VEGF аллеля гена ведет к гибели эмбрионов из-за аномалий развития кровеносных сосудов примерно на 9-й день беременности. Дифференцировка ангиобластов при этом не нарушается, но нарушается образование просветов сосудов, их ответвлений, а следовательно, и ангиогенез в целом [1, 2, 4]. Инактивация VEGF во время постнатального развития ведет к нарушению постнатального развития сосудов и жизнеспособности ЭК, увеличивает смертность, задерживает рост и нарушает развитие печени, сердца и почек. Генетические мутации гена VEGF приводят к различным заболеваниям, сопровождающимся патологическим неоангиогенезом. Например, полиморфизм в позиции -634С/G гена VEGF повышает активность промотера (аллель-634С связан с повышенной экспрессией VEGF). Аллель-634С достоверно чаще выявляется у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией [7, 39]. Полиморфизм -634C/G признан маркером риска развития ПДР. Распространение этой мутации в европейской популяции больных сахарным диабетом составляет примерно 30%. Заметим, у здоровых людей с генотипом СС уровень VEGF в сыворотке выше, чем при генотипах CG и GG [39].

После рождения уровень экспрессии VEGF прогрессивно уменьшается. Он минимален в большинстве тканей взрослых, за исключением мест активного ангиогенеза, таких как яичники, матка и кожа (рост волос). Высокие уровни VEGF в почках взрослого человека связаны с эндотелиальными фенестрациями. Однако экспрессия VEGF реиндуцируется или экспрессируется на повышенном уровне во время патологического ангиогенеза (ишемия или воспаление сетчатки и/или хориоидеи, атеросклеротические бляшки в сосудах и опухоли) [4, 7, 20]. Действие VEGF обычно ограничивается близлежащими к месту продукции этой молекулы областями. Однако его воздействие возможно и на отдаленные от места продукции мишени. Свои эффекты VEGF реализует через рецепторы ЭК: VEGFR-1 VEGFR-2, VEGFR-3, нейрофилин-1 и нейрофилин-2. Различают 3 основных тирозин-киназных рецептора: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1) и VEGFR-3. Все эти рецепторы после связывания с лигандом VEGF подвергаются фосфорилированию. Активация этих рецепторов ведет к включению многочисленных внутриклеточных пост-рецепторных сигнальных каскадов, запускающих патологический ангиогенез. Наиболее активный изомер VEGF-А оказывает свое влияние на ЭК, воздействуя на VEGFR-1 и VEGFR-2. Однако роль этих рецепторов в ангиогенезе различна. Отсутствие у экспериментальных животных VEGFR-2 снижает плотность сосудов сосудистой сети, а дефицит VEGFR-1 приводит к гиперпродукции дезорганизованных сосудов и скоплений ЭК [4]. Гиперэкпрессия VEGFR-2 на ЭК приводит к запуску пролиферации, миграции и дифференцировки, а также к блокировке их апоптоза [2, 4]. Этот рецептор также ответственен за увеличение проницаемости сосудистой стенки. Функциональная роль VEGFR-2 менее понятна. Существуют еще циркулирующие (не связанные с клетками) рецепторы VEGF, которые предположительно играют роль ловушек для VEGF, попавшего в системный кровоток. VEGFR-3 участвует в образовании лимфатических сосудов [17, 32]. Рецепторы к VEGF появляются на поверхности ангиобластов или ЭК в условиях ишемии и высоких уровней VEGF. ЭК становятся активными. Их активность выражается пролиферацией, миграцией и образованием трубочкоподобных структур, представляющих собой каркас для построения сосудистой сети. Чем более выражен дисбаланс между проангиогенными и антиангиогенными факторами, тем больше ошибок в «конструкции» вновь построенных сосудов: неправильная пространственная ангиоархитектоника дополняется неполноценной мозаичной структурой сосудистой стенки, облегчающей доставку питательных веществ ишемизированным тканям.

Известно, что неоваскуляризация и ее осложнения являются причиной снижения зрительных функций при ВМД и ПДР. Соответственно, антиангиогенная терапия этих заболеваний признана перспективным направлением. Антиангиогенная терапия (АТ) не является радикальным средством борьбы, т.е. она направлена не на излечение от ВМД или ПДР. Она призвана вызывать регрессию новообразованной сосудистой сети и/или нормализацию строения новообразованных сосудов.

Используются 2 основные подхода к анти-VEGF терапии:

· Блокада лиганда VEGF (1) прерывает сигнальный каскад, не позволяя ему достичь мембранных доменов рецепторов тирозинкиназ.

· Блокада рецепторов VEGF прерывает каскад реакций на уровне передачи сигнала внутрь клетки (2).

Одним из первых препаратов, ингибирующих активность VEGF и появившихся на фармацевтическом рынке, стал Pegaptanib (Macugen, Макуген, VEGF Pharmaceuticals и Pfizer). Макуген — олигонуклеотидный аптамер, ингибирующий биологическую активность VEGF165. Аптамеры представляют собой лиганды нуклеиновых кислот, которые связывают различные мишени, в том числе высокоспецифичные белки. Связываясь с молекулами белка, аптамеры меняют их пространственную структуру и/или ингибируют их биологическую активность [14]. Связывая VEGF, аптамер анти-VEGF препятствует связи VEGF с рецептором и запуску каскада внутриклеточных реакций. В 1998 г. прошла I фаза клинических испытаний. Многоцентровое дозоэкскалационное исследование было проведено Eyetech Study Group. В исследование были включены 15 пациентов в возрасте от 64 до 92 лет с субфовеолярной СНМ при ВМД. Они получили одну инъекцию препарата в глаз. Доза варьировалась между 0,25 и 3,00 мг. Через 3 мес. после инъекции 80% глаз имели улучшение или стабилизацию зрительных функций; из них 26,7% улучшили функции на 3 и более строчки по шкале ETDRS. Признаки хориоидальной или ретинальной токсичности отсутствовали [15]. Целью II фазы было уточнение безопасности многократных интравитреальных инъекций 3 мг Макугена. Исследования носили характер многоцентровых, открыто контролируемых. Макуген вводили трижды с 28-дневным интервалом в комбинации с фотодинамической терапией (ФДТ) и без нее 21 пациенту с СНМ при ВМД. ФДТ проводили за 5-10 дней до инъекции препарата лицам с преимущественно классической СНМ. Серьезных осложнений не зафиксировано. Стабилизация или улучшение функций по истечении 3-месячного курса имели место у 87,5% пациентов, получивших только Макуген, из них 25% глаз продемонстрировали улучшение центральной остроты зрения на 3 и более строчки по шкале ETDRS. В комбинации с ФДТ 60% глаз добавили 3 и более строки. Фаза II подтвердила безопасность многократных инъекций Макугена и хороший лечебный эффект в виде улучшения зрительных функций, особенно в сочетании с ФДТ [16].

В 2001 г. сразу 2 проспективных, рандомизированных двойных слепых, многоцентровых, контролируемых клинических исследований (VISION) стартовали в 117 регионах мира (США-Канада — Протокол № 1004; по другим центрам — Протокол № 1003). В исследование вошли 1208 пациентов старше 50 лет с субфовеолярной СНМ при ВМД. Сравнивали эффективность доз 0,3, 1,0 или 3,0 мг с инъекцией физраствора (плацебо-контроль). Инъекции выполнялись монокулярно каждые 6 недель в течение 48 недель. Критерием оценки эффективности была пропорция пациентов, потерявших менее 15 знаков с начала исследования при сроках наблюдения 54 недели. К этому сроку 70% пациентов, получивших 0,3 мг Макугена (р<0,001), 71% пациентов, получивших 1,0 мг (р<0,001), и 65% лиц, получивших 3,0 мг (р<0,03), показали потерю менее 15 знаков Снеллена по сравнению с 55% лиц группы плацебо-контроля. Вторым критерием оценки эффективности Макугена стало количество пациентов в группе, потребовавших дополнительного лечения ФДТ: их было намного меньше в группе, применявшей 0,3 мг препарата, по сравнению с группой плацебо-контроля. Не было выявлено дозозависимой связи, более того, пропорция лиц, потерявших <15 знаков Снеллена, была выше в группах, получивших меньшие дозы (0,3 и 1,0 мг) по сравнению с группой, получившей 3,0 мг. Сегодня в США применение Макугена в офтальмологии разрешено только для лечения СНМ при ВМД. Препарат не применяется при ПДР по причине полученных доказательств более высокой эффективности других представителей этой группы [26].

В 2004 г. на международном фармацевтическом рынке появился препарат бевацизумаб (Авастин, Genentech Inс, США). Он представляет собой рекомбинантное полноразмерное человеческое моноклональное антитело (АТ) против VEGF [21, 27]. Согласно инструкции к препарату основным и единственным на сегодняшний день способом введения Авастина является внутривенное капельное введение при злокачественных солидных опухолях. Введение его интравитреально пациентам с неоваскуляризацией на глазном дне является “off-label”. Доклинические исследования у приматов показали хорошую проницаемость препарата в сетчатку, в наружный фоторецепторный слой и слой пигментного эпителия сетчатки при интравитреальном введении [18, 34]. В двух небольших неконтролируемых клинических исследованиях, проводимых в 2004-2005 гг. одной и той же группой, Авастин вводили внутривенно пациентам с ВМД. Отмечено улучшение функций и уменьшение толщины сетчатки за счет резорбции отека (по данным ОСТ). Препарат хорошо переносился, не вызывал серьезных осложнений. Исключение составляла внутриглазная гипертензия, потребовавшая антигипертензивной терапии [24, 25]. Сравнивая эффективность, безопасность и переносимость доз 2,5 и 5,0 мг/кг, исследователи пришли к выводу о том, что результаты идентичные. У пациентов с отслойкой РПЭ системное введение Авастина сопровождалось сокращением площади патологических очагов и высоты отслойки [8]. Для снижения риска некоторых побочных системных эффектов была проанализирована эффективность интравитреального введения Авастина тем пациентам, кто плохо отвечал на интравитреальное введение Макугена. В течение первой недели после введения на ОСТ были зафиксированы резорбция субретинальной жидкости с повышением зрения; эффект держался последующие 4 недели. Это повысило интерес к интравитреальному введению как способу доставки антиангиогенных препаратов [30, 42]. Фаза I нерандомизированного, проспективного, открыто контролируемого дозоэкскалационного исследования была проведена для оценки безопасности и переносимости интравитреального введения Авастина пациентами с неовсакулярной формой ВМД. Авастин вводили в дозе 1,0, 1,5, 2,0 мг. Из 45 пациентов, вошедших в исследование, 43 завершили 12 недель спустя: зрение было стабильным или даже более высоким, отсутствовали признаки прогрессирования неоваскуляризации или признаки локального воспаления в передней или задней камере [10]. Доказательства преимущества интравитреального введения Авастина по сравнению с ФДТ или интравитреальным введением триамцинолона при влажной форме ВМД росли по мере того, как расширялись клинические испытания и появлялись свежие данные об улучшении зрения и уменьшении отека в макуле [4].

Ретроспективное исследование продолжительностью 12 недель c участием 266 пациентов с СНМ (ВМД) показало, что улучшение зрительных функций имеет место в 38,8% случаев. Толщина сетчатки в макуле уменьшается с 340 до 213 микрон (в среднем на 127 микрон) [38]. Схожие результаты представили Rich с соавт.: 44% случаев с повышением остроты зрения на 3 строчки и выше, снижением толщины сетчатки на площади до 1000 микрон [28]. Avery с соавт. подтвердили размеры площади резорбции отека сетчатки, а также прибавку зрения в 20 знаков за 8 недель [6]. Несмотря на то что интравитреальное введение препарата в целом хорошо переносилось пациентами, появились сообщения о развитии интраокулярного воспаления после инъекций [5, 11, 12, 19, 23, 40, 41].

В июне 2006 г. Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) одобрило к применению препарат Ranibizumab (Lucentis, Луцентис). В отличие от Bevacizumab, имеющего два связывающих домена, Луцентис имеет только один домен. Несмотря на единственный связывающий участок, Луцентис обладает более высоким сродством к VEGF, чем Авастин. Малая молекулярная масса Луцентиса (48 kD) позволяет ему лучше проникать через все слои сетчатки к объекту воздействия — рецепторам VEGF новообразованных сосудов. Для сравнения: молекулярная масса Авастина в 3 раза больше — 149 kD. Вместе с тем, период полураспада Авастина составляет 17-21 день, а Луцентиса — 28-30 дней, что и обосновывает интервалы между введением препаратов. Ежемесячные интравитреальные инъекции Луцентиса останавливают рост сосудов в 90% случаев с ВМД, из них от 30 до 40% пациентов улучшают свое зрение [31].

Эффективность Луцентиса изучали в двух крупных исследованиях (III фаза): MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the treatment of neovascular AMD) и ANCHOR (Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in Age-Related Macular Degeneration). MARINA сравнивала эффективность Луцентиса против плацебо-контроля у пациентов с минимально классической СНМ / оккультной СНМ (ВМД). В MARINA вошли 716 пациентов, которые получили 24 ежемесячных интравитреальных инъекций (0,3 или 0,5 мг). Группа контроля получила инъекции плацебо. Критерием эффективности стала пропорция пациентов, потерявших менее 15 знаков от исходных показателей за 12 мес. наблюдения. По завершении одного года 94,5% лиц в группе, получившей 0,3 мг Луцентиса, и 94,6% в группе, получившей 0,5 мг, потеряли менее 15 знаков по сравнению с 62,2% пациентов группы плацебо-контроля. Улучшили зрение на 15 и более знаков 24,8% первой группы (0,3 мг) и 33,8% второй группы (0,5 мг), по сравнению с 5% группы контроля. Средний прирост функций составил 6,5 знаков в 1 группе (0,3 мг) и 7,2 знака во 2 группе (0,5 мг). Для сравнения: градиент снижения зрения в группе плацебо-контроля составил 10,4 знака. При двухлетнем наблюдении были диагностированы 5 случаев (1%) эндофтальмита и 6 случаев увеита (1,3%). Было доказано, что интравитреальные инъекции препарата пациентам с минимально классической или оккультной СНМ (ВМД) в течение 2-х лет тормозят снижение зрения, при этом процент осложнений минимален [31].

В исследование ANCHOR вошли 423 пациента (143 — ФДТ и 2 группы по 140 человек, которым вводили Луцентис). Таким образом, в качестве группы/метода сравнения была выбрана ФДТ с Визудином. К началу этих исследований ФДТ с Визудином на поздних стадиях преимущественно классической СНМ была стандартом лечения, имелись все доказательства замедления прогрессирования этой формы заболевания. Инъекции препарата проводились трижды ежемесячно с последующим ежемесячным мониторингом состояния глаз. Были представлены доказательства (функциональные данные), что 3 ежемесячные инъекции Луцентиса в дозе 0,3 мг дают лучшие результаты, чем ежеквартальные инъекции в дозе 0,3 или 0,5 мг. К окончанию двухлетнего наблюдения в группах, пролеченных Луцентисом, 89,9-90,0% потеряли менее 15 знаков от исходной остроты (против 65% в группе ФДТ-контроля). 34,0-41,0%, напротив, добавили 15 и более знаков в обеих группах (против 6,3% в группе ФДТ). Таким образом, средний прирост зрения составил 8,1-10,7 знаков на фоне лечения Луцентисом против снижения зрения на 9,8 знаков на фоне лечения ФДТ [33].

PIER (III фаза) представляли собой многоцентровые, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования. Их цель: анализ эффективности и безопасности Луцентиса. Схема введения: первые 3 мес. вводили препарат ежемесячно, затем ежеквартально на протяжении одного года. Результаты одного года наблюдения опубликованы в 2007 г. Пациенты были рандомизированы на 3 группы. Первая группа состояла из 60 пациентов и получала 0,3 мг препарата, вторая группа включала 61 пациента и получала 0,5 мг, третья — 63 и плацебо соответственно. Критерием эффективности служил градиент изменения остроты зрения к концу 1 года наблюдения по сравнению с исходными функциями. Данные были таковы: потеря зрения в группе контроля составила 16,3 знака; в первой группе — 1,6 знака (0,3 мг), во второй группе 0,2 знака (0,5 мг) (р≤0,0001 по сравнению с группой плацебо-контроля). Луцентис затормозил рост СНМ и снизил перфузию стенки сосудов. Тем не менее, лечебный эффект в группах во время ежеквартальных инъекций существенно снизился [9].

Многоцентровое рандомизированное, слепое контролируемое исследование FOCUS проводило анализ эффективности и побочных эффектов комбинации Луцентиса и ФДТ с Визудином у пациентов с преимущественно классической СНМ (ВМД) на протяжении 2-х лет. В исследование вошли 106 пациентов, получавших ежемесячно инъекции Луцентиса 0,5 мг. Группа плацебо-контроля состояла из 56 человек. Всем им провели ФДТ, сеансы ФДТ повторяли ежеквартально по мере того, как это было необходимо. Критерии эффективности: изменения функций, динамика размеров очага (по ОСТ) и частота сеансов ФДТ в группах. К концу второго года 88% пациентов, получивших Луцентис и ФДТ, потеряли менее 15 знаков от исходной остроты зрения по сравнению с 75% пациентов в группе плацебо-контроля и ФДТ. 25% пациентов в комбинированной группе добавили более 15 знаков против 7% в группе ФДТ + плацебо. Таким образом, межгрупповая разница в прибавке зрения составила 12,4 знака. Кроме того, в группе комбинированного лечения остановился рост СНМ, быстрее резорбировался отек и субретинальная жидкость; потребность в ФДТ была ниже. (Для сравнения: 0,4 против 3 сеансов в группе плацебо-контроля.) Эндофтальмиты и увеиты развивались соответственно в 2,9% и 12,4% в группе комбинированного лечения и 0% в группе плацебо-контроля + ФДТ [3, 9].

В 2009 г. были опубликованы данные исследовательской группы PrONTO. PrONTO (Prospective Optical Coherence Tomography Imaging of Patients with neovascular Age-Related Macular Degeneration Treated with Intraocular Ranizumab) — двухлетние проспективные неконтролируемые, дозовариабельные исследования с использованием в качестве критерия оценки данные оптической когерентной томографии сетчатки. В исследование включали пациентов с влажной формой ВМД с толщиной сетчатки в области макулы 300 микрон и выше. Вводили 3 инъекции Луцентиса интравитреально по 0,5 мг. На протяжении первого года наблюдения пациентам делали инъекции ежемесячно в случае, если сетчатка утолщалась более чем на 100 микрон и/или зрение снижалось более чем на 5 знаков. На втором году наблюдения показанием для повторения курса было повышение объема жидкости на ОСТ в субретинальном пространстве. Завершили исследование 37 пациентов. По завершении двух лет наблюдения зрение повысилось в среднем на 11,1 знака, толщина сетчатки уменьшилась на 212 микрон, при этом в 43% случаях прирост зрения составил 15 знаков и выше. В среднем понадобилось 9,9 инъекций для этого [22].

К настоящему моменту активно изучаются свойства рекомбинантного белка VEGF-Trap, в котором домены рецепторов VEGF-R1 и VEGF-R2 соединены с фрагментом Fc иммуноглобулина G. У молекулы имеется высокое сродство ко всем изоформам VEGF, включая VEGFA и VEGFB, а также сродство к плацентарным факторам роста 1 и 2 (PFG-1, PGH-2). VEGF-Trap отличается от Ranibizumab и/или Bevacizumab более высоким сродством ко всем изоформам VEGF-A. Препарат представляет собой ловушку для биологически активных форм VEGF. Продолжительность связи VEGF-Trap с молекулой VEGF достигает 150 дней, что увеличивает интервалы между интравитреальными инъекциями препарата. VEGF-Trap прошел I и II фазы клинических испытаний, где были оценены безопасность и эффективность. В дозе 2 и 4 мг отмечен прирост зрения в среднем на 13,5 знака. Интервал между введениями варьировал от 45 до 420 дней. Побочных и/или системных эффектов обнаружено не было [13].

Перспективным направлением VEGF-зависимой антиангиогенной терапии признано создание малых молекул, блокирующих тирозин-киназные домены рецепторов VEGF. К этой категории препаратов относят Semaxanib и Vatalanib («Novartis», Швейцария), ингибирующие рецептор VEGFR-2 (Flk-1). К сожалению, несмотря на то, что они прошли III фазу клинических испытаний, в связи с низкой эффективностью или высокой системной токсичностью они были выведены из разработки в онкологии, не дойдя до офтальмологии. Другие препараты этой группы (Axinib, AG-03736), напротив, только вступили на путь клинических испытаний и до офтальмологии не дошли.

Более успешными и перспективными признаны мультикиназные ингибиторы, воздействующие на тирозин-киназные рецепторы нескольких типов: Sunitinib, Sorafenib, Su6668 (блокируют рецепторы VEGF, FGF, PDGF, c-kit) [1-2]. Однако до офтальмологии они также не дошли.

С 2007 г. в разработке находился Бевазираниб (Bevasiranib, Acuity Pharmaceuticals), представляющий собой синтетические малые молекулы РНК (siRNA), обеспечивающие «молчание» гена, отвечающего за синтез VEGF [29]. I-II фазы клинических испытаний препарата подтвердили эффективность метода РНК-интерференции в лечении ВМД. Бевазираниб уменьшал рост сосудов в сетчатке и улучшал зрение. Малые дозы препарата стабилизировали заболевание на несколько месяцев, более высокие дозы давали более продолжительный результат. Разработчики считали, что препарат может использоваться и в комбинации с Авастатином [37]. Однако в 2009 г. департаментом здравоохранения Майами Opko было объявлено о прекращении III фазы клинических испытаний Бевазираниба, начавшейся в 2007 г. [36]. Было доказано, что снижение васкуляризации является следствием не специфичных для siRNA эффектов на ангиогенез, а скорее неспецифической активации Toll-like рецептора 3 (TLR3) и последующей активации интерферона гаммы и интерлейкина 12, подавляющих VEGF. Другими словами, как целенаправленные, так и контрольные функции siRNAs обеспечивают неспецифическое подавление ангиогенеза путем прямого взаимодействия siRNAs с TLR3, а не воздействия на заявленную мишень [35].

Таким образом, анализ современной литературы свидетельствует, что сегодня антиангиогенная терапия заболеваний глаз, протекающих с неоваскуляризацией, сосредоточена на VEGF-направленных препаратах. При этом в реальной практике арсенал доступных ангиостатиков весьма невелик. Он ограничивается Луцентисом и Авастином, эффекты которых весьма непродолжительны. Указанные моменты обосновывают поиск и разработку новых путей антиангиогенной терапии.

Федоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XIV Всероссийской научно-практической конференцииФедоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XI...

Восток – Запад 2017 Международная научно-практическая конференция по офтальмологииВосток – Запад 2017 Международная научно-практическая конфер...

Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Новые технологии в контактной коррекции.  В рамках  Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии - 2017»Новые технологии в контактной коррекции. В рамках Всеросси...

Новые технологии в офтальмологии -  2017 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии - 2017 Всероссийская научн...

XVI Всероссийская школа офтальмологаXVI Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017 ХV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмологов «Невские горизонты - 2016»Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмо...

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru