Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

Возрастная макулярная дегенерация - это заболевание стареющего пигментного эпителия сетчатки


1----------

Возрастная макулярная дегенерация — это заболевание стареющего пигментного эпителия сетчатки

Следующим этапом в борьбе с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) станет синтез большого числа знаний, полученных в процессе доклинических и клинических исследований, который будет направлен на лучшее и более глубокое понимание данного заболевания. Три основные области являются наиболее перспективными с точки зрения разработки новых терапевтических подходов. Это — генетика, доставка лекарственных препаратов и клеточная биология, лежащая в основе патофизиологических сдвигов при ВМД.

На конгрессе EURETINA, прошедшем зимой 2009 года, проф. Артур Нойфельд из медицинского факультета Север-Западного университета (г. Чикаго, США) коснулся третьего направления, а именно, понимания молекулярных и клеточных основ ВМД. Он также просветил участников конференции относительно того, как развивается ВМД.

Что касается ВМД, то проф. Нойфельд всегда задавался вопросом относительно того, как это может быть, чтобы «индивидуум рождался с генетической мутацией, которая себя никак не проявляет до 60-, 70- или даже 80-летнего возраста»?

За всю историю человечества ВМД никогда не была существенной проблемой и согласно проф. Нойфельду, в ее основе лежит старение населения. По собственным словам проф. Нойфельда, ответ на этот риторический вопрос очень прост: «быть старым это совсем иное, чем быть молодым».

Для того, чтобы убедить участников конференции в своем достаточно простом тезисе проф. Нойфельд представил данные, показывающие, что три ключевых элемента, связанных с процессами старения, воздействуют на нормальную физиологию пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). К ним относятся возрастные изменения митохондрий, возрастные изменения обмена железа и возрастное увеличение экскреторной активности.

«ВМД является следствием нарушения контроля над иммуновоспалительными процессами в ходе нормального, физиологического старения»

Экскурс в основы физиологии сетчатки показывает, что клетки ПЭС — это фагоциты, «каждое утро они откусывают кусочек от фоторецепторной клетки, помещают его в фагосому и переваривают этот материал, который затем выделяется из клетки и вымывается током крови», пояснил проф. Нойфельд.

Вопрос, который двигал самим проф. Нойфельдом и всей его исследовательской группой, руководимой д-ром Ай Линг Ванг в течение ряда лет, заключался в следующем: «какие возрастные изменения в ПЭС сдвигают нормальные физиологические процессы в сторону ВМД?». Согласно данным проф. Нойфельда, большое кол-во экспериментальных данных по повреждению митохондриальной ДНК (мДНК), избыточной нагрузке ионами железа и экскреторной активности в настоящее время убедительно показывают, что все они могут служить субстратом для развития ВМД.

Повреждение митохондрий

Исследования митохондриальной ДНК в течение жизни экспериментального животного показали, что эти повреждения со временем аккумулируются. Анализ сетчатки глаз молодых и старых мышей позволил определить, что друзы содержат повышенное кол-во маркеров поврежденных мДНК. Новые данные позволяют предположить, что рост повреждений в мДНК добавляет нагрузку на стареющую сетчатку. В комбинации с другими факторами кульминационная точка этого процесса достигается у пожилых животных, когда «система» начинает давать сбои.

Фактор железа

Среди т.н. «иных факторов» следует упомянуть повышение концентрации железа, связанное с возрастом, которое отмечено в ПЭС старых особей. Определенная степень концентрации железа приводит к определенным функциональным последствиям. Эксперименты по фагоцитозу, проведенные группой проф. Нойфельда на культуре ткани, показали, что клетки, в которых имеется повышенная концентрация железа, снижают функцию фагоцитоза. В таких клетках повышение содержания железа уменьшает один из ключевых элементов работы фагосомы — белок, известный как киназа фокальной адгезии (КФА). При изучении данного вопроса на животных было выявлено, что пожилые животные имеют сниженные уровни КФА и соответственно меньше фосфорилированного КФА. Принимая во внимание, что фосфорилирование КФА необходимо для интернализации фагосомы, фагоцитоз у таких (старых) животных неполноценен.

Высвобождение продуктов обмена

Зная, что клетки ПЭС со временем аккумулируют высокие уровни продуктов обмена, проф. Нойфельд обратил внимание на то, как клетки освобождаются от отходов своей жизнедеятельности. Хорошо известно, что фагосомы входят в клетку, лизосомы опорожняются в фагосомы и при этом формируются эндосомы. В свою очередь, экзосомы, содержащие эндосомы, высвобождаются во внеклеточное пространство и уносятся с током крови. Экзосомы можно найти в крови, моче и других экскреторных материалах. Они представляют собой микроскопические капсулы, высвобождаемые из всех клеток тела, включая естественно и ПЭС. Экзосомы вовлечены в процесс высвобождения внутриклеточных протеинов, и их можно выявить в друзах сетчатки, что подтверждает определенную связь с развитием ВМД.

Проф. Нойфельд и его исследовательская группа изучили маркеры такой экзосомной активности, включая CD63, LAMP2 и CD81. В культуре ткани клеток ПЭС ARPE19 с поврежденной мДНК, при внесении в культивационную среду внешних сегментов фоторецепторных клеток, было отмечено существенное возрастание концентрации некоторых из маркеров экзосом. Как правило, когда клетки находятся в состоянии стресса, их экзосомная активность возрастает. In vivo, у людей с ВМД и пожилых животных друзы заполнены маркерами экзосом. И эти маркеры экзосом прилипают к мембране Бруха. Вскоре было определено, что состав белков друз и содержимое экзосом практически идентичны. Другими словами, экзосомы могут быть основным источником протеинов, находимых в друзах.

Если все вышесказанное оценивать в совокупности, то приходит понимание того, что в клетках ПЭС происходит очень много процессов одновременно: повышается потребность в фагоцитозе поврежденной мДНК, в результате повышения содержания железа нарушается биология фагосом, а также повышается экскреторная активность. Короче говоря, клетки ПЭС с возрастом представляют собой весьма активные элементы. Такой избыток активности в стареющих клетках может повысить в них уровень стресса до той точки, когда они начинают искать поддержки. И исследователи нашли такие клетки, когда стали изучать сигнальную систему, реализуемую через хемокины.

CCL2 (chemokine [C-C motif] ligand 2) — это хемокин, который рекрутирует лейкоциты в ткань, подвергшуюся стрессу. Его содержание у пожилых животных, как правило, повышено. Спектральный анализ определил также несколько других факторов, содержание которых повышено в клетках ПЭС, включая каскад комплемента. На такие сигналы о помощи со стороны ПЭС отвечают лейкоциты, которые начинают проникать в слой ПЭС с целью помощи в очистке его от аккумулируемого клеточного мусора.

Спектральный анализ, проводимый у молодых и старых животных, показал повышенную активность генов, связанных с активацией комплемента у пожилых особей. Иммуногистологическое исследование тканей молодых животных выявило, что комплемент располагается в виде тонкой линии вдоль мембраны Бруха. Однако у пожилых животных это расположение нарушается, становясь прерывистым и имея вид скоплений. Возрастные изменения, похоже, связаны с тем, как «комплемент располагается вдоль мембраны Бруха», считает проф. Нойфельд.

Поскольку у мышей в макуле нет друз, интерпретация полученных данных представляет определенные затруднения. Тем не менее несмотря на отсутствие у мышей макулы и друз, проф. Нойфельд считает, что имеют место «мышиные друзы», и его исследования показали, что фрагменты протеинов могут быть найдены в таких депозитах.

Все указанное выше приводит к увеличению воспалительной и иммунологической активности и, согласно проф. Нойфельду, представляет собой процесс нормальных возрастных изменений в ПЭС. Если связать все эти нити воедино. то представляется возможность понять, что происходит за кулисами этой сцены.

У молодых животных, пояснил проф. Нойфельд, лизосомы опорожняются в фагосомы и при этом образуются эндосомы, а переработанный материал высвобождается экзосомами, которые посредством кровотока выводятся из организма. Однако у пожилых животных эти процессы происходят по-другому: фагоцитоз замедляется, железо нарушает интернализацию фагосом, митохондрии повреждаются. И все это приводит к накоплению отходов, которые необходимо как-то выводить.

Основной объем продуктов переработки выводится из клеток, однако часть его задерживается и именно эта часть дает начало друзам. В этот момент вступает в действие фактор воспаления — компонент, лейкоциты мигрируют в слой ПЭС, и это служит начальной стадией развития ВМД.

«Если у вас неправильный CFH (фактор комплемента Н), если у вас система комплемента работает не так, если вы не можете контролировать активность этих клеток, тогда у вас разовьется ВМД. А все, что происходило до этого, были нормальные процессы», пояснил проф. Нойфельд. «Это нормально, когда хемокины сообщают о необходимой помощи, это нормально для лейкоцитов мигрировать в сетчатку, однако дело в недостатке контроля над нормальной возрастной активностью, что и вызывает такую патологию, как ВМД».

Гипотеза проф. Нойфельда, объясняющая цепь событий, приводящих к ВМД, заключается в следующем: возрастные изменения в ПЭС и хориоидее предоставляют субстрат для развития заболевания; физиологическое старение ПЭС и хориоидеи приводит к увеличению иммуновоспалительной реакции. ВМД является следствием нарушения контроля над иммуновоспалительными процессами в ходе нормального, физиологического старения.

Если данная картина будет подтверждена другими исследовательскими группами, то можно ожидать существенных подвижек в детальном понимании молекулярной и клеточной биологии ВМД в ближайшие годы.

Prof. Arthur H. Neufeld artneufeld@gmail.com
Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Занимательная аккомодологияЗанимательная аккомодология

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Заболевания глазной поверхности. Взгляд со всех сторонЗаболевания глазной поверхности. Взгляд со всех сторон

Интересное об известномИнтересное об известном

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

«Живая» хирургия в рамках XVI Всероссийской конференции с международным участием «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии»«Живая» хирургия в рамках XVI Всероссийской конференции с ме...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Секундо В. Трансплантация рефрактивной лентикулы  используя VisuMax как способ лечения осложнений операции Lasik. ВидеопрезентацияСекундо В. Трансплантация рефрактивной лентикулы  используя ...

Симпозиум компании «Алкон» с демонстрацией показательных операцийСимпозиум компании «Алкон» с демонстрацией показательных операций

Осложненная катаракта: особенности хирургии и фармакотерапииОсложненная катаракта: особенности хирургии и фармакотерапии

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии XVI Всероссийская конференция с  международным участием Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Бактериальные инфекции глаза: взгляд офтальмолога и офтальмохирургаБактериальные инфекции глаза: взгляд офтальмолога и офтальмо...

Офтальмология: диагностика проблем, пути решенияОфтальмология: диагностика проблем, пути решения

Глаукома:теория и практика. Новый взглядГлаукома:теория и практика. Новый взгляд

Актуальные вопросы в лечении и профилактике ВМДАктуальные вопросы в лечении и профилактике ВМД

Современные аспекты и новые возможности ОКТСовременные аспекты и новые возможности ОКТ

Патология глазной поверхности и глаукома. Новые возможности и новые перспективы в решении «старых» проблемПатология глазной поверхности и глаукома. Новые возможности ...

Новейшие достижения в офтальмологииНовейшие достижения в офтальмологии

X Съезд офтальмологов России X Съезд офтальмологов России

Иммуномодулирующая и противовирусная терапия при лечении воспалительных заболеваний глаз различной этиологииИммуномодулирующая и противовирусная терапия при лечении вос...

«Нова Медика»: новые горизонты офтальмологии«Нова Медика»: новые горизонты офтальмологии

Рейтинг@Mail.ru