Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

Нейропротекция при глаукоме: несмотря на трудности, поиск продолжается


1----------

Нейропротекция при глаукоме: несмотря на трудности, поиск продолжается

Говард Ларкин, Бостон

Несмотря на тот факт, что Мемантин в ходе 3-й фазы международных клинических исследований не доказал способности предотвращать постепенное сужение полей зрения, исследователи убеждены, что эффективные нейропротективные препараты для лечения глаукомы все же можно разработать. Однако это, скорее всего, будет более сложным, чем простое расширение показаний к препаратам, применяемым при других нейродегенеративных заболеваниях, или же простая защита ганглиозных клеток сетчатки, потеря которых является патогномоничным признаком глаукомы.

Мемантин, разрешенный FDA США в 2003 для лечения болезни Альцгеймера, проявил свойство задерживать деградацию нервной ткани и улучшать у пациентов способность к восприятию и адекватным поведенческим реакциям. Считается, что это связано с его способностью задерживать гибель нейронов путем связывания N-метил D-аспартата (или NMDA) глютаматными рецепторами. Ученые полагают, что это приводит к прекращению пролонгированного попадания ионов Ca2+ в нейроны, что оказывает на них внешнее цитотоксическое действие.

Сходный механизм может быть вовлечен и в гибель ретинальных ганглионарных клеток при глаукоме. В связи с этим в 2000 г. компания «Аллерган» инициировала проспективное рандомизированное двойное слепое исследование эффективности мемантина, в которое были вовлечены более 2 000 пациентов с глаукомой и компенсированным внутриглазным давлением (ВГД). Тестировали два варианта доз мемантина и группу плацебо. Несмотря на то что в исследовании было выявлено, что при применении более высоких доз мемантина прогрессивное сужение полей зрения (по данным периметрии «white-on-white») было замедленным, при сравнении результатов с группой плацебо существенных отличий не было найдено.

«Когда в прошлом году нам объявили, что результат исследования негативный, мы были очень расстроены», — сказала проф. офтальмологии Неру Гупта, директор отделения глаукомы и нейропротекции госпиталя Сан Мишель университета Торонто (Канада).

Тем не менее, д-р Гупта считает данное исследование настоящим прорывом, поскольку это было первым клиническим исследованием, проведенным при глаукоме и посвященным прицельному изучению эффективности потенциального нейропротектора, который не оказывал влияния на ВГД. В результате исследования была создана крупнейшая в истории база данных долгосрочных наблюдения за полями зрения и другими зрительными функциями пациентов с глаукомой, которая станет основой для последующих разработок нейропротективных препаратов. Д-р Гупта изложила свое мнение по данному вопросу на Мировом Конгрессе по глаукоме (World Glaucoma Congress), состоявшемся в 2009 году.

«Мы находимся ближе к решению проблемы нейропротекции при глаукоме, чем это нам кажется». Докладчик в частности сказала, что данные исследования будут опубликованы в ближайшие несколько месяцев.

Глаукома — это вовсе не «глазной Альцгеймер»

То, почему мемантин не показал своей эффективности в ходе исследования, может иметь ряд причин, сказала д-р Гупта. В первую очередь это может касаться правильного отбора пациентов, в частности с соответствующей стадией заболевания. Модель повышенного содержания глютамата, которая использовалась при исследовании данного препарата, возможно, играет не столь существенную роль в гибели ганглионарных клеток сетчатки у человека по сравнению с экспериментальными животными. Кроме того, повышение концентрации глютамата у человека может иметь ряд других причин, в частности при заболевании сахарным диабетом. И это может снижать специфичность терапии мемантином. Помимо сказанного не исключено, что терапевтическое окно для назначения данного препарата является более узким и эффект его может наступать только в самых начальных стадиях заболевания. Кроме этого, возможны и другие механизмы, на которые не влияет мемантин, в том числе воспалительные реакции, сосудистая ишемия, блокировка нейротрофинов. И все эти факторы в комплексе ответственны за прогрессию заболевания.

«К сожалению, нам пока не многое известно о фундаментальных биологических основах данного процесса», — сказала д-р Гупта.

Мы находим у глаукомы целый ряд черт, характерных для других прогрессивных нейродегенеративных заболеваний, включая такие, как множественный склероз, б-нь Паркинсона, б-нь Альцгеймера. Нам очень многое удалось узнать из исследований этих заболеваний, отметил Кейт Мартин, руководитель лаборатории по изучению глаукомы Кембриджского университета и консультант в Аденбрукском госпитале (г. Кембридж, Великобритания). Тем не менее, это все различные заболевания, специфически поражающие разные группы клеток. Более того, при всех вышеперечисленных заболеваниях скорость индивидуальной прогрессии симптомов существенно различается. Это заставляет предположить вариабельность индивидуальной чувствительности, причины которой в настоящее время не ясны. «Слишком оптимистичным я считаю подход по лечению глаукомы как одного из глазных проявлений болезни Альцгеймера», — сказал он.

Д-р Мартин подчеркнул, что повреждение аксонов является ключевым фактором при развитии глаукомы. «Аксональный транспорт нарушается достаточно рано. В эксперименте было показано, что это имеет существенное значение в жизнеспособности клеток. Происходит потеря нейротрофинов, которые необходимы для полноценного функционирования клетки, а также нарушается транспорт других жизненно важных молекул».

Однако активные механизмы аксональной дегенерации отличаются от таковых, которые приводят к гибели самого тела клетки. Сохранение аксонов требует блокировки Валериановой дегенерации (Wallerian degeneration) волокон и миелина, а также предотвращения блокады транспорта питательных веществ. Современные подходы в частности трансплантация клеток, возможно, смогут помочь снизить потерю аксонов, добавил он.

Д-р Мартин также добавил, что модуляция иммунной системы, которая замедляет повреждение нейронов и даже восстанавливает нарушенные функции при множественном склерозе, может быть эффективной также и при глаукоме. Однако вовлечение иммунной системы — это достаточно сложный и комплексный процесс, варьирующийся в зависимости от заболевания. Его влияние на течение глаукоматозного процесса не вполне понятно. Митохондриальная дегенерация, прогрессирующая с возрастом — это еще одна черта, общая для всех нейродегенеративных заболеваний. Возможно, для эффективного лечения глаукомы следует работать в направлении решения данной проблемы.

Даже сохранение ганглионарных клеток сетчатки не является таким простым, как это может показаться вначале.

«Идею поддержания жизнеспособности клетки следует рассматривать с точки зрения различных вариантов этой жизнеспособности», — сказал д-р Роберт Никельс, профессор офтальмологии из университета Висконсина (г. Мэдисон, США).

Исследования д-ра Никельса показали, что у мышей, у которых отсутствует ген, активирующий BAX, — протеин, инициирующий необратимый путь апоптоза, не происходит потери ганглионарных клеток сетчатки (ГКС) даже через 18 мес. после повреждения головки зрительного нерва (ЗН). В то же время, у особей с нормальной активацией BAX более половины ГКС погибают после повреждения головки ЗН.

«Нейропротекция у экспериментальных животных оценена нами как достаточно продолжительная», — добавил он. Это дает нам новое направление по разработке препарата, предотвращающего гибель ГКС путем влияния на активацию BAX.

Проблема, однако, заключается в том, что, несмотря на факт, что ГКС у BAX-дезактивированных мышей продолжают жить, они не функционируют соответственно нормальным ГКС, добавил д-р Никельс.

«События, предшествующие активации BAX, не исчезают. К таковым следует отнести атрофию ГКС и общее снижение экспрессии генов».

Как снижение экспрессии генов, так и активация апоптоза представляются нам эпигенетическими изменениями, связанными с гибелью клеток, сказал д-р Никельс. Выключение любого из них может помочь сохранить ГКС. На самом деле представленные результаты являются предварительными, и они позволяют лишь предположить, что блокирование ряда генов может редуцировать потерю ГКС у стандартных линий мышей.

Такие «зомбированные» клетки без протеина ВАХ также не способны к регенерации, как и клетки стандартных линий мышей. Тем не менее возможно стоит поддерживать жизнеспособность этих клеток, поскольку они могут быть реактивированы, что с точки зрения д-ра Никельса, вполне возможно. Однако и это направление не сможет полностью решить головоломку, которую задает нам глаукома.

«Нейропротекиця — это лишь первый шажок. Каждый раз, когда мы делаем маленький шажок, мы должны сделать еще один. Поддержание жизнеспособности клеток — это одно направление. Заставить клетки вернуться к исходной функции — это совсем другое. А побудить клетки к регенерации — это уже третье, так же как и побудить клетку восстановить соединение с другой такой же. По мере того как мы продвигаемся вперед, наш путь делается все сложнее и сложнее», — заключил д-р Никельс.

Neeru Gupta, MD PhD GuptaN@smh.toronto.on.ca Keith R. G. Martin, MD krgm2@cam.ac.uk Robert W. Nickells, PhD nickells@wisc.edu


Страница источника: 51

Федоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XIV Всероссийской научно-практической конференцииФедоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XI...

Восток – Запад 2017 Международная научно-практическая конференция по офтальмологииВосток – Запад 2017 Международная научно-практическая конфер...

Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Новые технологии в контактной коррекции.  В рамках  Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии - 2017»Новые технологии в контактной коррекции. В рамках Всеросси...

Новые технологии в офтальмологии -  2017 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии - 2017 Всероссийская научн...

XVI Всероссийская школа офтальмологаXVI Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017 ХV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмологов «Невские горизонты - 2016»Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмо...

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru