Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст
УДК:617.735-002-02 : 616.379-008.64

Анти-VEGF препараты для лечения диабетической ретинопатии


1Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий


    Количество больных сахарным диабетом (СД) во всем мире неуклонно растет и в настоящее время насчитывает около 130 млн. человек, а к 2025 году, по прогнозу Всемирной организации здравоохранения, достигнет 350 млн. человек [1]. В Российской Федерации проживает более 2,5 млн. человек, больных СД. Причем фактическая численность этих пациентов в 2-3 раза выше официальной статистики [2].
    В последнее время активно разрабатываются и внедряются новые методы консервативного лечения диабетической ретинопатии (ДР), применение которых в сочетании со стандартным лечением улучшает отдаленный прогноз. В клинической практике стали доступны средства, блокирующие сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor — VEGF), являющийся ключевым звеном в механизме как неоваскуляризации, так и сосудистой гиперфильтрации в сетчатке. Рассмотрение патофизиологического и физиологического действия VEGF может ответить на вопрос о потенциальной эффективности и целесообразности применения, возможных нежелательных осложнениях применения ингибиторов VEGF, которые могут представлять угрозу для пациентов с СД.
    Патогенез диабетической ретинопатии
    Главным фактором развития и прогрессирования ДР является хроническая гипергликемия. Гипергликемия, в свою очередь, запускает целый спектр различных патофизиологических, биохимических и молекулярно-генетических механизмов, которые реализуются в появлении диабетических изменений в сетчатке.
    Глюкозо-опосредованное повреждение эндотелиальных клеток сосудов сетчатки (посредством окислительного стресса, активации полиолового шунта, накопления конечных продуктов гликирования и липидных нарушений) активирует различные механизмы, усиливающие секрецию цитокинов, ростовых факторов и белков экстрацеллюлярного матрикса, приводящих к клеточной дисфункции, гибели или апоптозу. Вышеперечисленные патофизиологические изменения приводят к запустеванию сосудов, гибели перицитов, гиперфильтрации плазмы из сосудистого русла и кровоизлияниям, что в конечном итоге вызывает гипоксию сетчатки.
    В ответ на гипоксическое повреждение в клетках сетчатки повышается внутриклеточная концентрация специфического белка, регулирующего транскрипцию генов, HIF-1 (подобная защитная физиологическая реакция описана практически для всех клеток) [5]. Повышение концентрации HIF-1 внутри клетки приводит к усилению транскрипции гена VEGF, который, выделяясь в межклеточный матрикс, действует непосредственно на эпителий, обеспечивая регенерацию и стимулируя пролиферацию, образование новых сосудов.
    Сосудистый эндотелиальный фактор роста в норме и патологии
    Впервые VEGF был выделен в 1983 году, как фактор способствующий увеличению сосудистой проницаемости в опухолях. VEGF относится к семейству гомодимерных гликопротеинов, сходный по структуре с фактором роста тромбоцитов, и связывается с пятью типами рецепторов с тирозин-киназной активностью. Множество физиологических и патологических процессов, связанных с нарушениями в системе VEGFVEGFR, включают эмбриогенез, регулирование репродуктивной функции у женщин, беременность, заживление ран, рост опухолей, развитие ДР и ишемических болезней.
    Наиболее изучен в настоящее время VEGF-A, который существует в различных изоформах, образующихся в результате альтернативного сплайсинга¹ единственного гена VEGF-A, содержащего 8 экзонов. Основной биологический эффект VEGF опосредуется через взаимодействие с рецептором VEGF-R2, относящимся к группе трансмембранных тирозиновых киназ (рис. 1) [14]. VEGF165 — наиболее часто экспрессируемая изоформа — имеет оптимальные характеристики биодоступности и биологического эффекта. Интравитреальное введение селективного блокатора VEGF165 значительно подавляло патологическую неовакуляризацию, в то время как либо незначительно, либо вовсе не влияло на физиологическую неоваскуляризацию [8].
    VEGF необходим также для процессов эмбриогенеза и раннего постнатального ангиогенеза. У взрослых VEGF в сосудистой стенке действует на разных уровнях: как фактор, обеспечивающий выживание эндотелиальных клеток, усиливает сосудистую проницаемость и действует как мощный вазодилятатор [4]. В почках гломерулогенез и функционирование почечного гломерулярного фильтра находятся под строгим (ген-зависимым) контролем VEGF. Последний также участвует в регенерации мышечных клеток, ремоделировании миокарда и эндохондральном костеобразовании, он действует как хемоаттрактант, мобилизующий эндотелиальные клетки костного мозга.
    Помимо физиологического действия VEGF имеет и другие эффекты, которые, хотя и запускаются определенными патогенетическими механизмами, являются полезными. Они включают в себя способность индуцировать образование коллатерального кровообращения, которое необходимо для выживания клеток под действием гипоксии, и улучшение трофики в процессе заживления ран.
    При диабете действие VEGF, секретируемого клетками ретинального пигментного эпителия, проявляется в росте новообразованных сосудов и усилении отека сетчатки. Для СД 1-го типа более характерно развитие ПДР с появлением неоваскуляризации, в то время как при СД 2-го типа чаще отмечается отек сетчатки с потерей центрального зрения при вовлечении в патологический процесс субмакулярной области.
    Ингибиторы VEGF
    В настоящее время анти-VEGF препараты применяются в качестве адъювантного лечения при метастазах опухолей. Ингибиторы VEGF — это моноклональные антитела, которые селективно связываются с VEGF, блокируя его действие. Они подавляют неоангиогенез в опухолях, лишая их возможности дальнейшего роста. Полученные за последнее время данные об участии VEGF в развитии ДР позволили предложить анти-VEGF в качестве консервативного лечения ДР. В клинической практике доступно несколько лекарственных препаратов, блокирующих биологическое действие VEGF: пегаптаниб (селективный ингибитор VEGF165), ранибизумаб и бевацизумаб (блокаторы всех изоформ VEGF).
    Пегаптаниб («Макуген», Eyetech Pharmaceuticals⁄Pfizer) — это связанный с полиэтиленгликолем нейтрализующий РНК-аптамер², обладающий максимально высоким аффинитетом³ к VEGF165. Как было показано в эксперименте на грызунах, интравитреальное применение пегаптаниба значительно подавляет лейкостаз, патологическую ретинальную неоваскуляризацию и VEGF-опосредованную клеточную гиперфильтрацию [9]. FDA (Food and Drug Administration, США) одобрил применение пегаптаниба в лечении отечной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) в декабре 2004 г.
    Ранибизумаб («Люцентис», Genentech⁄ Roche) был специально разработан для предотвращения неоваскуляризации при ВМД путем изменения структуры крысиных длинноцепочечных моноклональных антител. Ранибизумаб в отличие от пегаптаниба связывает и подавляет биологический эффект всех изоформ VEGF человека. В экспериментальной модели лазер-индуцированной хориоидальной неоваскуляризации у нечеловекообразных обезьян интравитреальное введение ранибизумаба подавляло возникновение новых сосудов и уменьшало сосудистую проницаемость существующих сосудов [10]. FDA одобрил применение ранибизумаба при отечной ВМД в июне 2006 г.
    Бевацизумаб («Авастин», Genentech⁄ Roche) был создан из мышиных антител к VEGF. Подобно ранибизумабу он связывает все изоформы VEGF. Несмотря на недостаточное количество проведенных рандомизированных исследований, интравитреальное введение бевацизумаба используется для лечения неоваскуляризации при ВМД, но оно пока не одобрено официальными органами.
    Результаты клинических исследований применения анти-VEGF препаратов
    Системное внутривенное применение. Имеется лишь одно исследование внутривенного применения бевацизумаба при офтальмологической патологии; а именно, для лечения 18 пациентов с неоваскулярной ВМД [12]. В этом неконтролируемом исследовании применялась доза препарата в 5 мг⁄кг в 1, 2 или 3 инъекции, выполнявшиеся с интервалом 2 недели. В ходе исследования острота зрения повышалась уже через 2 недели от начала лечения и сохранялась на таком уровне спустя 24 недели наблюдения. В конце исследования было выявлено значительное уменьшение толщины сетчатки. И только 6 пролеченным пациентам в период наблюдения проводилось дополнительное лечение. Несмотря на впечатляющие результаты проведенного исследования, оно не было спланировано с целью выявления потенциальных побочных эффектов.
    Интравитреальное введение. Крупные клинические исследования были выполнены среди лиц с ВМД с применением пегаптаниба и ранибизумаба. В таблице представлены данные об эффективности исследуемых препаратов и рисках побочных эффектов, выявленных в ходе данных исследований.
    Выявлено, что пегаптаниб менее эффективен, чем ранибизумаб, но его применение связано с меньшим риском нежелательных последствий. Три центральных исследования применения ранибизумаба сообщают об увеличении частоты сердечно-сосудистых нарушений, включая инсульт, и кровотечений по сравнению с группой плацебо, хотя данное повышение было статистически не значимо.
    В нескольких исследованиях сообщается о положительных результатах лечения пациентов с СД. В проспективном, двойном слепом, многоцентровом, дозозависимом, контролируемом исследовании, включающем 172 пациента с диабетическим макулярным отеком (ДМО), участники, получавшие пегаптаниб, имели лучший зрительный прогноз к концу исследования (спустя 36 недель). Была установлена меньшая толщина центральной сетчатки и в меньшем проценте случаев потребовалось проведение дополнительного лазерного лечения [3].
    Бевацизумаб в настоящий момент используется многими офтальмологами в качестве предоперационного лечения перед витрэтомией по поводу пролиферативной ДР.
    Возможные нежелательные эффекты введения ингибиторов VEGF
    Системные побочные эффекты. Анти-VEGF препараты вводятся непосредственно внутрь стекловидного тела через прокол склеры, но проникновение их в системный кровоток возможен. Это, в свою очередь, потенциально может привести к нежелательным системным проявлениям. Гипертензия и протеинурия могут рассматриваться как маркеры, свидетельствующие о системном влиянии анти-VEGF препаратов, которые чаще выявляются при применении последних для лечения онкологических заболеваний [16]. Повышение артериального давления является следствием повышения периферического сосудистого сопротивления в результате подавления выработки оксида азота эндотелиальными клетками, образование которого стимулируется VEGF через активацию NO-синтазы, а также может быть опосредовано повреждением почечной функции. Другие потенциальные осложнения, наблюдаемые при применении анти-VEGF, включают бесплодие, подавление регенерации мышечной ткани и ремоделирования миокарда, нарушение процесса заживления ран и формирования коллатерального кровообращения, желудочно-кишечные кровотечения.
    Таким образом, возможные системные последствия применения ингибиторов VEGF (гипертензия, протеинурия, нарушения заживления ран, коллатерального кровообращения и др.) могут быть особенно опасны у лиц с СД.
    Офтальмологические проявления. Эндофтальмит, повреждение хрусталика и отслойка сетчатки – наиболее частые офтальмологические осложнения анти-VEGF терапии. Серьезные осложнения, развивающиеся в результате интраокулярного введения препаратов, встречаются достаточно редко, кумулятивный риск может быть бóльшим для лиц с диабетом, которые требуют повторного лечения в течение многих лет.
    Помимо побочных эффектов самой интравитреальной инъекции, существуют другие потенциальные нежелательные эффекты, появление которых объясняется подавлением действия VEGF. Образованный ретинальными пигментными клетками VEGF обеспечивает жизнедеятельность хориокапилляров [11] и обладает нейропротективным эффектом при ишемии сетчатки [13]. Интересно, что если в качестве ингибитора VEGF применялся пегаптаниб, который не связывается с VEGF120 (соответствует VEGF121 у человека), не происходило уменьшения числа ретинальных ганглиозных клеток.
    Другие авторы не обнаружили при интравитреальном применении бевацизумаба (блокирующего все известные формы VEGF) какого-либо токсического действия на ретинальные ганглиозные клетки [7]. Однако необходимо отметить, что хотя до настоящего времени не получено доказательств повреждающего действия на сетчатку, выявляемого при световой микроскопии, митохондриальное разрушение во внутреннем сегменте фоторецепторов (выявленное при электронной микроскопии) и усиление апоптоза было выявлено в эксперименте на крысиных глазах после интравитреального введения бевацизумаба [6]. Разработка ингибиторов VEGF, которые блокируют патологические эффекты VEGF и одновременно сохраняют нейропротективное действие, продолжаются, и это может стать значимым прорывом в обеспечении безопасности новых лекарств.

Заключение
    Интравитреальный способ введения анти-VEGF препаратов используется как эффективный способ доставки лекарства непосредственно к сетчатке. Предварительные результаты лечения пациентов с ВМД, ДМО и пролиферативной ДР дали убедительные и обнадеживающие результаты. Однако интравитреальная инъекция — инвазивная процедура, связанная с потенциальным риском кровотечения, эндофтальмита и отслойки сетчатки.
    Пегаптаниб, ранибизумаб и бевацизумаб в настоящее время доступны в качестве анти-VEGF препаратов. Пока применение данных препаратов занимает дополнительное место к традиционному лечению. Их использование позволяет улучшить отдаленный прогноз, уменьшить потребность в проведении лазеркоагуляции сетчатки и провести предоперационную подготовку (перед витрэтомией или антиглаукоматозной операцией) и снизить риск послеоперационных осложнений.
    Любое длительное лечение, которое может повысить прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, требует проведения дополнительных клинических исследований, направленных на выявление не только положительных эффектов, но и на уточнение риска системных осложнений, особенно среди пациентов с СД.
    ¹Сплайсинг — создание информационной РНК, в процессе которого удаляются участки, не кодирующие белок (интроны), и соединяются друг с другом (экзоны), таким образом создается зрелая иРНК.
    ²Аптамеры — химически синтезированные и измененные олигонуклеотиды, содержащие одиночную цель нуклеиновых кислот, принимая трехмерную конфигурацию, связываются с высокой специфичностью и аффинитетом к молекуле-мишени. Важная особенность аптамеров состоит в том, что в отличие от многочисленных рекомбинантных белков, они в большей степени не иммуногенны.
    ³Аффинитет — сродство и прочность соединения между лекарством и объектом его действия.
    Поступила 19.12.08
Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Занимательная аккомодологияЗанимательная аккомодология

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Заболевания глазной поверхности. Взгляд со всех сторонЗаболевания глазной поверхности. Взгляд со всех сторон

Интересное об известномИнтересное об известном

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru