Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст
УДК:575.1:617.7

Актуальность медико-генетического консультирования при различных формах абиотрофии сетчатки


1МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава РФ
2Медико-генетический научный центр Российской академии медицинских наук

     В последние 15-20 лет произошел резкий рывок в развитии молекулярной генетики в области офтальмологии. Открыто и картировано около 400 генов, мутации в которых приводят к различным формам изолированной офтальмопатологии. Соответственно, всё более подробно изучается этиология и патогенез каждого отдельного заболевания. Новое высокотехнологическое диагностическое оборудование позволяет выявлять изменения в структуре или функции пораженной ткани или органа даже на доклиническом этапе формирования патологии.

    Наследственные заболевания органа зрения являются одной из наиболее часто встречающихся патологий в различных популяциях Российской Федерации [1, 3].

    Наследственная абиотрофия сетчатки привлекает большое внимание офтальмологов как одна из наиболее частых причин инвалидности по зрению [2]. Направление пациента в специализированные офтальмологические клиники и медико-генетическую консультацию повысит процент постановки правильного клинико-генетического диагноза, обнаружение носителей патогенных мутаций, выявление до- и ранней клинической стадии заболевания, проведение корректного хирургического или консервативного лечения.

    После открытия гена ABCA4 было доказано, что абиотрофии сетчатки Штаргардта и Франческетти являются аллельными вариантами мутаций в гене АBCА4 с различными звеньями развития патологического процесса и клинической картиной. Также известно, что мутации в гене ABCA4 могут приводить к появлению центральной и смешанной пигментной абиотрофии сетчатки [8, 10, 12, 14]. К 2014 г. выявлено более 800 патогенных мутаций в гене ABCA4, приводящих к клиническим проявлениям одной из 4-х вышеуказанных абиотрофий.

    Наследственные абиотрофии сетчатки представляют собой большую группу клинически и генетически гетерогенных нарушений, характеризующихся прогрессивным ухудшением центрального зрения и дегенеративными изменениями в макулярной области, в основе которых лежит патология фоторецепторов и/или пигментного эпителия сетчатки [6].

    Цель

    Ретроспективный анализ результатов медико-генетического консультирования пациентов с наследственной патологией сетчатки.

    Материал и методы

    Наше исследование основано на анализе результатов медико-генетического консультирования и молекулярно-генетических исследований образцов ДНК 82 пациентов со следующими клиническими диагнозами: центральная абиотрофия сетчатки Штаргардта (n=37), абиотрофия сетчатки Франческетти (n=34), макулярная вителлиформная ювенильная дегенерация Беста (n=11).

    Для определения точной формы офтальмопатологии всем пациентам необходимо было пройти комплексное офтальмологическое клинико-функциональное обследование (во многих случаях дообследование). Врачом-генетиком проводился генеалогический анализ родословных.

    Клинико-функциональные результаты исследований показали, что большинство пациентов имело типичную клиническую картину той или иной формы наследственной патологии сетчатки [5].

    Поиск мутаций при каждой клинической форме заболевания осуществлялся после верификации клинико-генетического варианта. Проводилось изучение кодирующих экзонов и фланкирующих интронных областей с помощью методов анализа полиморфизма длин амплифицированных фрагментов, рестрикционных фрагментов и прямого секвенирования.

    Результаты

     Из 37 пациентов с клиническим диагнозом центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта 35 пробандов (пробанд – пациент, обратившийся на консультацию к генетику; мужчин – 20, женщин – 15), в 2 случаях проводился генетический анализ членам семьи пробанда. Принимая во внимание данные зарубежной литературы и процент обнаружения мутаций при данной патологии в соответствующих генах, были выбраны два гена-кандидата: ABCA4, ELOVL4 [7, 11, 16].

    При проведении ДНК-анализа у 2 родственников пациентов с клиническим диагнозом центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта, не предъявляющих активных жалоб на зрение, в обоих случаях выявлены те же патогенные мутации, что и у пробандов.

    В одном случае в семье Ши. у ребенка в возрасте 3 лет определена патогенная мутация в гене ABCA4 в гетерозиготном состоянии (рис. 1). Та же мутация выявлена у его матери (пробанд, 32 года) с манифестацией центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта в возрасте 28 лет. На момент осмотра ребенка органической патологии на глазном дне не выявлено. Учитывая, что на момент обследования ребенок находился в возрасте до типичной клинической манифестации патологического процесса (7-15 лет), он был направлен на диспансерный учет у офтальмолога с рекомендацией каждый год проходить углубленное клинико-функциональное обследование сетчатки.

    Во втором случае в семье Ша., при обнаружении идентичной пробанду (19 лет) патогенной мутации у считавшегося здоровым сибса (17 лет), проведено комплексное клиническое обследование и выявлена ранняя клиническая стадия центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта.

    Таким образом, при проведении молекулярно-генетического анализа у пациентов с клиническим диагнозом центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта искомые патогенные мутации были выявлены у пробандов в 46% случаев (у 16 из 35) и у обоих направленных на анализ членов семей. В гене ELOVL4 мутации не обнаружены (табл.). У пациентов с мутациями в гене ABCA4 с большой долей вероятности подтвержден аутосомно-рецессивный тип наследования.

    В группе из 34 пациентов с диагнозом абиотрофии сетчатки Франческетти 26 были пробанды (мужчин – 13, женщин – 13) и 8 членов их семей. Принимая во внимание данные зарубежной литературы и процент обнаружения мутаций при данной патологии, в соответствующих генах был выбран ген-кандидат: ABCA4. Таким образом, всем 34 пациентам проводился поиск мутаций в гене ABCA4.

    Весьма наглядный пример семьи С. (пробанд, II-2, 10 лет; сибс, II-1, 22 года, два родителя, I-1, I-2), в которой у всех членов семьи выявлены патогенные мутации в гене ABCA4 (у родителей и сибса в гетерозиготном, у пробанда – в гомозиготном состоянии, рис. 2). У пробанда манифестация абиотрофии сетчатки Франческетти в возрасте 6 лет. При комплексном клинико-функциональном обследовании всех членов семьи у матери в возрасте 45 лет впервые выявлена ранее не диагностированная редкая форма абиотрофии сетчатки Франческетти без вовлечения фовеа. Учитывая результаты клинико-функциональных исследований, пациентке была поставлена развитая стадия заболевания. Отец и сибс пробанда, являясь носителями патогенных мутаций, на момент осмотра клинически здоровы. Учитывая, что нам не известен возраст манифестации патологического процесса у матери пробанда (I-2), старший ребенок в семье (II-1), являясь носителем патогенных мутаций, поставлен на диспансерный учет у офтальмолога. В данном случае нами была диагностирована редкая форма абиотрофии сетчатки Франческетти, выявляемая, как правило, как случайная находка при профосмотре пациентов.

    Таким образом, выявление в 46% случаев (у 12 из 26 пациентов) одной или несколько патогенных мутаций у пробандов с клиническим диагнозом абиотрофии сетчатки Франческетти (табл.) и у 6 из 8 обследуемых членов их семей является хорошим результатом, учитывая два клинико-генетических варианта этой абиотрофии и 800 возможных патогенных мутаций только в гене АВСА4. В семьях с единичными случаями заболевания и выявленными мутациями в гене АВСА4 с большой долей вероятности подтвержден аутосомно-рецессивный тип наследования.

    Из 11 направленных на генетический анализ пациентов с клиническим диагнозом вителлиформной ювенильной дегенерации Беста было 9 пробандов (мужчин – 5, женщин – 4) и 2 члена семьи (родители одного пробанда). Для дегенерации Беста установлен аутосомно-доминантный тип наследования [5].

    Всем пациентам проводился поиск мутаций всей кодирующей части гена BEST1. Патогенные мутации в гене BEST1 были выявлены у 6 из 9 пациентов с клиническим диагнозом (66,7%) и у 2 членов семьи Ж. (табл.). Следует отметить, что у 3 из 9 обратившихся пробандов только по клинической картине не представлялось возможным провести дифференциальную диагностику между абиотрофией Беста и вторичным центральным хориоретинитом неясной этиологии, и ДНК-диагностика была необходима для уточнения клинико-генетического диагноза [9].

    В семье П. за медико-генетическим консультированием с целью рождения здорового потомства обратилась пациентка П. (29 лет) с клиническим диагнозом вителлиформной ювенильной дегенерации Беста. В результате офтальмологического обследования всех членов семьи типичная клиническая картина центральной ювенильной абиотрофии Беста обнаружена у матери, брата, сестры и у считавшегося здоровым племянника пробанда (1,7 лет) (рис. 3). Следует отметить, что диагностика этого заболевания на первых годах жизни пациентов крайне редко описывается в литературе. У ребенка на обоих глазах выявлены патологические рефлексы в макуле, желтоватый фокус с проминенцией в фовеа. Проведено молекулярно-генетическое обследование образцов ДНК всех больных членов семьи. У всех обследуемых выявлена патогенная мутация в гене BEST1(V235L/N). С пациенткой проведена беседа о рисках наследования заболевания её потомками.

    Таким образом, результаты медико-генетического консультирования пациентов с наследственной патологией сетчатки, а также членов их семей показали клинико-генетическое разнообразие и трудности диагностики этой группы заболеваний в РФ.

    Обсуждение

    У 16 пациентов (46%) с абиотрофией Штаргардта и у 12 с абиотрофией Франческетти (46%), с единичными случаями заболевания в семье и выявленными мутации в гене ABCA4, с большой долей вероятности установлен аутосомно-рецессивный тип наследования заболевания. Врачом-генетиком были разъяснены риски наследования заболевания в семье.

    Диагноз вителлиформной ювенильной дегенерации Беста молекулярно генетически подтвержден 8 пациентам. В семьях с единичными случаям заболевания установлен аутосомно-доминантный тип наследования, разъяснен риск наследования мутаций последующими поколениями (50%). Пациенты информированы о возможности проведения дородовой диагностика плода. Всем больным рекомендована симптоматическая терапия для уменьшения степени тяжести проявления заболевания. Случай в семье П. еще раз подтверждает необходимость осмотра всех членов семьи независимо от возраста.

    Трем обратившимся на консультацию пациентам с не подтвержденным молекулярно-генетическим исследованием диагнозом вителлиформной ювенильной дегенерации Беста рекомендовано провести клинико-функциональное дообследование в специализированным офтальмологических центрах с последующим повторным проведением медико-генетического консультирования.

    Во всех обратившихся семьях исследуемой выборки врачом-генетиком был уточнен клинический диагноз, при необходимости пациенты направлялись на клинико-функциональное дообследование. Был определен риск наследования заболевания последующими поколениями как у пробандов, так и членов их семей с обнаруженными патогенными мутациями, разъяснена возможность проведения пренатальной диагностики при планируемых беременностях, в каждом отдельном случае даны рекомендации по возможной медико-социальной реабилитации. Все вышеуказанные меры должны привести к уменьшению частоты и степени тяжести инвалидов детства.

    Определение мажорных для Российской Федерации мутаций в каждой нозологической группе наследственной офтальмопатологии (табл.) позволит сделать их доступными большему количеству пациентов, внедрять современные скринирующие методы ДНК-диагностики в повседневной практике как в родильных домах, так и детских больницах. Накопление базы данных об особенностях спектра мутаций в Российской Федерации также позволит установить феногенотипические корреляции и приступить в ближайшем будущем к разработке этиопатогенентически ориентированной терапии [4, 13, 15].

    Выводы

    1. Комплексное клинико-функциональное и молекулярно-генетическое обследование ядерной семьи (кровных братьев и сестер), так и родителей пробанда (пациента обратившегося за консультацией), а в некоторых случаях – и дальних родственников, позволит увеличить процент выявления клинически не выраженного носительства патогенных мутаций, что позволит своевременно информировать этих пациентов о риске передачи мутации или болезни детям.

    2. Выявление наиболее частых мутаций при различной наследственной офтальмопатологии у пациентов Российской Федерации позволит создать «отечественные ДНК-панели» для проведения молекулярно-генетических исследований, что увеличит доступность этих исследований населению, а также приведет к скорейшему внедрению в практическое здравоохранение скринирующих методов ДНК-диагностики.

    3. Накопление знаний об особенностях спектра мутаций в Российской Федерации также позволит установить феногенотипические корреляции и приступить в ближайшем будущем к разработке этиопатогенетически ориентированной терапии.

    

    Поступила 01.12.2015

    

    Сведения об авторах:

    Малюгин Борис Эдуардович, докт. мед. наук, профессор, зам. ген. директора по научной работе;

    Борзенок Сергей Анатольевич, докт. мед. наук, академик РАЕН, зав. Центром фундаментальных и прикладных медико-биологических проблем;

    Шурыгина Мария Федоровна, канд. мед. наук, мл. науч. сотрудник Центра фундаментальных и прикладных медико-биологических проблем;

    Арбуханова Патимат Магомедовна, канд. мед. наук, мл. науч. сотрудник Центра фундаментальных и прикладных медико-биологических проблем;

    Володин Павел Львович, докт. мед. наук, зав. отделом микрохирургии и функциональной реабилитации глаза у детей;

    Зубарева Светлана Анатольевна, врач-офтальмолог отдела микрохирургии и функциональной реабилитации глаза у детей

    ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России

    Хлебникова Ольга Вадимовна, докт. мед. наук, ведущ. науч. сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии;

    Логинова Анна Николаевна, канд. мед. наук, науч. сотрудник лаборатории ДНК-диагностики

    ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»


Страница источника: 42-46

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Эндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференцияЭндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференция

Сателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенациональн...

Фемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всероссийская научно-практическая конференцияФемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всеросси...

Федоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практичес...

Федоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XIV Всероссийской научно-практической конференцииФедоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XI...

Актуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная ...

Восток – Запад 2017 Международная научно-практическая конференция по офтальмологииВосток – Запад 2017 Международная научно-практическая конфер...

Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Новые технологии в контактной коррекции.  В рамках  Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии - 2017»Новые технологии в контактной коррекции. В рамках Всеросси...

Новые технологии в офтальмологии -  2017 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии - 2017 Всероссийская научн...

XVI Всероссийская школа офтальмологаXVI Всероссийская школа офтальмолога

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017 ХV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмологов «Невские горизонты - 2016»Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмо...

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Рейтинг@Mail.ru