Online трансляция


Трансляция симпозиумов в рамках Международного офтальмологического конгресса
Белые ночи
Белые ночи
Санкт-Петербург
29 мая - 2 июня 2017 г. Трансляция проводится из двух залов:
Зал «Стрельна»
Зал «Санкт-Петербург»


Международная конференция по офтальмологии
Восток–Запад
Восток–Запад
Уфа
8 - 9 июня 2017 г.

Партнеры


Valeant thea
Allergan Фокус
santen tradomed
sentiss



Издания


Российская офтальмология онлайн Российская
Офтальмология Онлайн

№ 24 2017
№ 23 2016
№ 22 2016
№ 21 2016
...
Журнал Офтальмохирургия Журнал
Офтальмохирургия

№ 1 2017 г.
№ 4 2016 г.
№ 3 2016 г.
№ 2 2016 г.
...
Журнал Новое в офтальмологии Новое в
офтальмологии

№ 1 2017 г.
№ 4 2016 г.
№ 3 2016 г.
№ 2 2016 г.
...
Российская детская офтальмология Российская
детская офтальмология

№ 1 2017
№ 4 2016
№ 3 2016
№ 2 2016
...
Современные технологии в офтальмологии Современные технологии
в офтальмологии

№ 1 2017
№ 5 2016
№ 4 2016
№ 3 2016
...
Восток – Запад Восток - Запад.
Точка зрения

Выпуск 4. 2016
Выпуск 3. 2016
Выпуск 2. 2016
Выпуск 1. 2016
...
Новости глаукомы Новости
глаукомы

№1 (41) 2017
№1 (37) 2016
№1 (33) 2015

....
Мир офтальмологии Мир офтальмологии
№1 (33) Март 2017
№ 6 (32) Декабрь 2016
№ 5 (31) Октябрь 2016
№ 3 (29) Июнь 2016
....


facebooklogo     youtubelogo



Сборники статей


 Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

Развитие неоваскулярной мембраны


1----------

     В последние годы ведутся исследования по изучению процессов образования ХНВ [12, 278]. В основу этого направления легли работы по выявлению фактора проницаемости сосудов опухоли (tumor vascular permeability factor). Позже, выявили фактор, обеспечивающий деление эндотелиальных клеток [255], его назвали vascular endothelial growth factor – VEGF. Как в дальнейшем оказалось, он и является фактором проницаемости сосудов опухоли [51, 63]. Основной инициатор ангиогенеза - VEGF-A [173], в сравнении с гистамином он в 50 тысяч раз больше повышает сосудистую проницаемость [13]. В экспериментальных исследованиях установлены свойства VEGF: катализ пролиферативной активности эндотелиальных клеток сосудов, обеспечение цитологического гомеостаза [104, 227]. Для исследования формирования ХНВ на сегодняшний день предложено множество экспериментальных моделей (патент на изобретение №2480844 приоритет 22.12.2011, патент на изобретение №2504844, приоритет 24.07.2012).

    В нормальных условиях функциональная стабильность эндотелиальных клеток обеспечивается балансом между проангиогенными (в основном VEGF) и антиангиогенными (фактор пигментного эпителия/ pigment epithelium derived factor - PEDF) факторами [259, 295]. При этом на процессы неоваскуляризации эти факторы действуют противоположно[208]. Нарушение гомеостаза визуализируется при активации процессов образования ХНВ [55]. Так, при влажной форме ВМД определяется активация индукции VEGF на фоне депрессии активности PEDF [197] (рис. 5).

    Несмотря на то, что дисбаланс ростовых факторов является основополагающим звеном патогенеза формирования неоваскуляризации, развитие влажной формы макулярной дегенерации невозможно при сохранении целостности мембраны Бруха [264]. Ее целостность нарушается при формировании депозитов липофусцина [72]. Формирование и прогрессирование неоваскуляризации, а также формирование рубца в макулярной области претерпевает следующую стадийность [174, 293]:

    • начальная (воспалительная) стадия: клетки эндотелия сосудов обеспечивают формирование пролиферации, пронизывая МБ, появляется ХНВ [201];

    • активная (воспалительная) стадия: неоваскуляризация увеличивается, границы МБ в зоне пролиферации исчезают [147];

    • неактивная (поствоcпалительная, инволюционная) стадия: пролиферация соединительной ткани в зоне ХНВ, образование рубца.

    1.5.1.Начальная стадия (стадия запуска)

     Ростовой фактор VEGF не однороден по свой молекулярной структуре [108]. Он включает несколько прототипных молекул: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E [244], а также плацентарный ростовой фактор - placenta - derived growth factor (PIGF) [296]. Наиболее значимым инициатором ангиогенеза является молекула VEGF-A [13]. Дополнительными функциями данного фактора являются: повышение адаптационных свойств эндотелиоцитов, хемоатракция моноцитов . При формировании патологического процесса индукция ангиогенного фактора поддерживается клетками эндотелия сосудов, перицитами [372], глиальными клетками, мюллеровскими клетками, ганглионарными клетками, фоторецепторами и клетками ПЭпС [286]. Активное участие в ангиогенезе, кроме VEGF-A, принимают VEGF-E и PIGF. VEGF-C и VEGFD способствуют активации лимфангиогенеза, VEGF-B выполняет второстепенную функцию в регуляции деградации внеклеточного матрикса, клеточной адгезии и миграции, что при суммарной направленности обеспечивает развитие неоваскуляризации.

    В 1992 г. Houck K.A. с соавторами [216] определил, что кроме роста новообразованных сосудов, ростовые ангиогенные факторы, в частности VEGF-A, обеспечивают сохранность эндотелиальных клеток сосудов ХНВ до момента присоединения к ним перицитов.

    Сложность процессов формирования неоваскуляризации обеспечивается активностью разных изоформ VEGF-A [48], формирующихся индукцией сплайсинга с молекулой рибонуклеиновой кислоты [244]. В результате подобного хемотаксиса формируются изоформы: VEGF-121, VEGF-165, VEGF- 183, VEGF-189 и VEGF-206 [286]. Наиболее активными являются изоформы VEGF-121 и VEGF-165, что обеспечивается короткой химической цепью. VEGF-189 и VEGF-206 являются более длинными за счет тесной связи с гепаринсодержащими протеогликанами на поверхности базальных мембран [246]. При формировании ХНВ ростовые факторы синтезируются в неактивной форме, в отличии от PEDF. Активация возникает в результате протеолиза плазминами [173, 246]. Обратная дезактивация VEGF-165 обеспечивается ММП, обладающими сходством с VEGF фрагментами [160]. Наибольшим митогенным потенциалом при формировании ХНВ обладает VEGF-165, который по своей активности превосходит изоформу VEGF-121 практически в 100 раз [370].

    Фактор роста новообразованных сосудов взаимодействует с 3 видами рецепторов сосудистого эндотелиального фактора - vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR): VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 [332] (табл. 1). VEGFR-1 и VEGFR-2 обладают выраженной тирозинкиназной активностью, экспрессируются в клетках эндотелия сосудов неоваскуляризации, моноцитах, а также при формировании новообразования [140].

    Контакт VEGF с VEGFR-1 и VEGFR-2 приводит к димеризации ростового фактора и, вследствие этого, запуску ангиогенеза за счет пролиферации и активации адаптивных свойств клеток эндотелия сосудов [332]. Экспрессия молекул на поверхности VEGFR-3 активирует лимфогенез, что обеспечивается связью с VEGF-C и VEGF-D, которые могут экспрессироваться и на VEGFR-1 и VEGFR-2. Такая химическая реакция обладает меньшей афинностью. Высокой афинностью к VEGFR-1 обладают VEGF-B и PIGF. VEGF-E обладает избирательной связью с VEGFR-2. Высокую избирательную афинность факторов ангиогенеза и рецепторов обеспечивает нейролептин, обладающий функцией ко-рецептора к VEGF-165 [24].

    В рамках ангиогенеза ростовые митогены способствуют пролиферации и миграции эндотелиальных сосудистых клеток, моноцитов, а также синтез ко-рецепторов [347]. В результате повышения сосудистой проницаемости происходит миграция плазмы из полости сосуда в околососудистое пространство [251]. Параллельно возникает вазодилятация за счет синтеза эндотелиальной NO-синтазы и образования оксида азота. Подобная направленность активизирует каскад активации протеаз, разграничивающих эндотелиальные клетки и внеклеточный матрикс, что обеспечивает проникновение новообразованных сосудов в новое пространство [239]. Кроме того, VEGF повышает концентрацию в межклеточных промежутках ряда ферментов: витронектина, фибриногена, факторов коагуляции за счет обеспечения направленного выхода из сосудистого русла [4, 7]. Повышая локально коагуляцию за счет экспрессии тканевого фактора, VEGF обеспечивает конденсацию гладкомышечных клеток и эндотелиоцитов для формирования новых сосудов [29]. Ростовые факторы обеспечивают сохранность ломких новообразованных сосудов за счет подавления апоптоза эндотелиоцитов. Вышеизложенное позволяет представить патогенез в следующем виде (рис. 6):

    При запуске процесса ангиогенеза к действию VEGF присоединяется синергист - b-фактор роста фибробластов [190, 219], обеспечивающий последующую вазопролиферативную индукцию и образование рубцовых изменений в зоне поражения [143]. Несмотря на то, что матричные маталлопротеазы обеспечивают дезактивацию VEGF-165, при формировании неоваскуляризации ММП расщепляют экстрацеллюлярный матрикс, обеспечивая распространение сосудов. В результате развития поражения в макулярной зоне происходит привлечение периферических макрофагов [204]. Роль макрофагов в развитии неоваскуляризации неоднозначна. Это связано с тем, что с одной стороны макрофагальное звено может быть привлечено в зону поражения при появлении признаков воспаления, с другой стороны, макрофаги сами могут за счет своей активности вызывать дефекты мембраны Бруха, что может обеспечивать распространение новых сосудов в фоторецепторные слои [234].

    На сегодняшний день установлено, что макрофагальное звено катализирует экспрессию фактора некроза опухолей-α. В свою очередь TNF-α активизирует образование интерлейкинов (ИЛ), в частности ИЛ-8, а также протеин колонизации моноцитов [372]. На данном уровне идет формирование кольца порочного круга, обусловленное обратной стимуляцией привлечения моноцитов через протеин колонизации моноцитов-1 [204]. Дополнительное привлечение периферических клеток крови обеспечивают интегрины α3 и α5, действующие на уровне ПЭпС и обеспечивающие формирование ХНВ на ранней стадии [203].

    На ранней стадии формирование неоваскуляризации происходит на уровне хориоидеи, в дальнейшем происходит ее распространение между мембраной Бруха и депозитами хориоидеи [203]. В субретинальное пространство возможно прорастание сосудов только при обширных дефектах МБ. Во время миграции нововобразованных сосудов в сторону фоторецепторного слоя происходит их дифференцировка в артериолы и венулы. Количество сосудов, одновременно диффундирующих через МБ, может достигать 12.

    Таким образом, сложные каскадные реакции на основе хемотаксиса и линейного сцепления VEGF с аффинными рецепторами обеспечивают запуск развития неовасуляризации и формирование порочного круга патогенеза, результат которого – переход ХНВ на новый уровень из хориокапилярного слоя и ретинальный интерфейс [362]. На данном этапе появляются клинические признаки развития ВМД [270]. Но, несмотря на это развитие неоваскуляризации может протекать с разными показателями функциональной активности центрального отдела сетчатки. Направленность развития нарушения зрительных функций определяется ростом неоваскуляризации относительно ПЭпС. Важным моментом при рассмотрении вопросов ВМД является определение корреляционного вектора морфологических и функциональных параметров ХНВ в зависимости от локализации относительно интерфейса пигментного листка.

    1.5.2. Активная стадия (стадия развития)

    Стадия развития включает рост неоваскулярной мембраны, увеличение ее объема. Проникновение в сторону фоторецепрорного слоя определяется активностью ММП, уменьшающих плотность клеток мембраны Бруха. При исследовании стекловидного тела при удалении мембраны в стадию развития некоторые исследователи [246] выявили повышение уровня ММП, что свидетельствует об участии в патологическом процессе и стекловидного тела [253]. В 1999г. Otani A. [285] в эксперименте доказал корреляционную связь между дефицитом ММП-2 и ММП-9 и депрессией развития ХНВ при лазер- индуцированной ХНВ [180]. Эти данные подтвердил в 2006 г. Lu M. [256]. В развитую стадию активное участие в формировании мембраны играют макрофаги, образующие тканевой фактор - tissue factor (TF), протеин. Каскад пролиферативных процессов обусловлен повышением активности ангиопоэтина, трансформирующего фактора роста β - transforming growth factor β (TGF-β), гепарин-связывающего белка [223, 229]. Подобная активность катализирует синтез белков экстрацеллюлярного матрикса, тем самым активируя фиброваскуляризацию. Эти процессы синергичны с активностью VEGF.

    При переходе неовскуляризации на уровень стадии развития ХНВ становится самостоятельно функционирующей структурой и практически не зависит от концентрации ростового ангиогенного фактора [356]. Это связано с тем, что при формировании мембраны образуется новый сосуд [263], эндотелиальные клетки которого секретируют факторы, привлекающие перициты [206]. Основным фактором является фактор роста тромбоцитов/ platelet-derived growth factor B (PDGF-B). PDGF-B обладает однонаправленностью действия с фактором VEGF-А. Так, блокада PDGF-B и VEGF-А приводит к более сильному регрессу ХНВ, чем индифферентное ингибирование активности VEGF-А [56].

    При росте ХНВ формируются зоны ликеджа [346]. Направленность экссудативного процесса может быть в сторону фоторецепторного компонента и под ПЭпС, что определяет форму неоваскуляризации: классическая или смешанная [311]. При повышении экссудативной реакции до момента прорастания интерфейса ПЭпС чаще формируется скрытый компонент, обладающий индивидуальными характеристиками. Такой рост мембраны трудно поддается терапии, что обусловлено экранированием ХНВ экссудатом [369]. Это определяет необходимость поиска нового метода терапии, направленность которого определяется нивелированием функциональной активности мембраны и редукции зоны ликеджа.

    1.5.3. Конечная стадия (стадия разрешения)

    Учитывая сложность патогенетических процессов, протекающих в центральном отделе сетчатки при формировании ВМД, точно определить стадийность заболевания практически невозможно [69]. Тем не менее, основной характеристикой проявления стадии разрешения является повышение направленности развития процессов пролиферации и рубцевания с одномоментным снижением ангиогенной активности [15]. Основную роль в развитии фиброваскуляризации принадлежит факторам TGF-β и TNF-α, которые экспрессируются клетками ПЭпС. Эти факторы обеспечивают процессы ремоделирования структуры сетчатки в области поражения за счет активации процессов фиброгенеза клетками ПЭпС и хориоидальными фибробластами [154]. При формировании рубца образование VEGF ингибируется, что обусловлено выходом тканей из состояния гипоксии [361].

    В 2002г. Grossniklaus H.E. [204] провел гистологическое исследование фиброваскулярных мембран, удаленных хирургическим путем из макулярной зоны, продемонстрировав запустевшие сосуды, обусловленные депрессией ангиогенеза в зоне поражения, что лишний раз подчеркивает снижение образования VEGF. Параллельно с VEGF при активации процессов фиброгенеза в ХНВ снижается экспрессия TF и ряда цитокинов в отличие от активных мембран [311].

    Повышение количества бессосудистых зон в ХНВ обусловлено не только депрессией образования VEGF, но и резорбцией экстравазальной влаги, что обусловлено снижением активности новообразованных финестированных сосудов [275] за счет формирования фибринозных муфт вокруг сосудов. За счет этого процесса клетки ПЭпС адсорбируют жидкость из отечной ткани.

    При переходе в стадию разрешения за счет VEGF повышается проницаемость сосудистой стенки новообразованных сосудов, что обеспечивает диффузию влаги в паравазальное пространство, определяя возможность дальнейшего роста новообразованных сосудов [255]. Параллельно с этим возникает стабилизация мигрированных структур в зоне отека – эндотелиальных клеток [102]. Несмотря на активность ММП, новообразованные сосуды дополнительно разрушают стенку МБ. В зоны фенестрации привлекаются процессы, где под действием вазальных эндотелиальных клеток формируются структуры, окруженные перицитами и участвующие в формировании новых капилляров [230]. Новообразованные капилляры дополнительно поражают МБ [231].

    Первоначально новообразованные сосуды распостраняются вдоль МБ и только при формировании артерий распространяются к фоторецепторам [310].

    Первоначально при формировании неоваскуляризации под ПЭпС [186] ХНВ прорастает пограничные слои МБ, ПЭпС, в результате чего формируется на фоне признаков отека экссудативная и геморрагическая отслойка нейроэпителия сетчатки [287, 318]

    При формировании геморрагической отслойки нейроэпителия кровь проникает в стекловидное тело и субретинальное пространство [345] стадии разрешения при формировании фиброзирования рубец замещает не только ПЭпС, МБ, но и функциональный нейроэпителий сетчатки [87]. При этом в первую очередь поражается наружный ядерный и плексиформный слои, снижая свою функциональную активность на 70% [203]. Симметрично с процессами рубцевания в ХНВ активируются процессы кальцификации.

    Макрофагальная активность в неоваскулярном образовании определяется на всех стадиях формирования ХНВ [123]. На протяжении всего времени присутствия макрофаги образуют цитокины и хемокины, участвующие в реструктуризации МБ [236].

    При формировании рубцового компонента активность неоваскулярной ткани сохраняется [170]. Подобная активная фиброваскулярная мембрана является переходной формой между неоваскуляризацией и фиброзированием [254]. Сложность заключается в том, что ингибирование вазопролиферации определяет воздействие только при активной фиброваскулярной мембране, когда присутствует зона отека [16, 266]. При формировании неактивной неоваскулярной мембраны основной метод терапии должен включать технологию экстракции рубцового компонента, что определяет абсолютно иной подход к лечению [294, 344]. Важным моментом является определение функциональных и морфологических параметров фиброваскулярной мембраны [214], что определяет выбор тактики терапии и дальнейшего ведения пациентов [237, 261].


Страница источника: 32

Новые технологии в контактной коррекции.  В рамках  Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии - 2017»Новые технологии в контактной коррекции. В рамках Всеросси...

Новые технологии в офтальмологии -  2017 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии - 2017 Всероссийская научн...

XVI Всероссийская школа офтальмологаXVI Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017 ХV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмологов «Невские горизонты - 2016»Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмо...

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru