Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

Интраокулярные системы доставки лекарственных веществ


1----------

    Согласно данным литературы, с начала 70-80-х годов двадцатого столетия активно ведутся разработки новых систем доставки лекарственных средств для обеспечения контроля за процессом поступления действующего агента к органу-мишени с возможностью управления этим процессом. Впервые концепция контролируемого высвобождения ЛВ была предложена Wurster A.D. в 1953г [91]. Современные исследования направлены на разработку систем модифицированного высвобождения ЛВ, необходимых для поддержания эффективной концентрации препаратов в течение длительного времени с целью повышения биодоступности ЛВ и обеспечения пролонгированного терапевтического эффекта [91,114,116,117].

    Все существующие системы для интравитреальной доставки лекарственных веществ можно объединить в 3 группы: наносистемы, небиодеградируемые имплантаты, биодеградируемые имплантаты [167].

     Наносистемы

    Среди наносистем различают наночастицы (наносферы и нанокапсулы), липосомы, дендримеры и растворимые макромолекулы [136]. Для интравитреального введения используют наночастицы и липосомы.

    Наночастицы представляют собой сферические частицы различного диаметра, размером от 1 нм до 1000 нм, изготовливаемые из комбинаций протеинов, липидов, полисахаридов и различных полимеров [37]. Среди полимеров, применяющихся в разработке наноинкапсулированных систем доставки чаще используют сополимеры и полимеры молочной кислоты (ПМК), гликолевой кислоты (ПГК), гиалуроновой кислоты и поликарболактона. ЛВ в данных системах либо равномерно распределено в матрице, либо заключено в полимерную мембрану. Выделение препарата из таких систем обусловлено как распределением самих наночастиц из места введения, так и диффузией ЛВ из частиц. Высвобождение лекарственного агента из частиц проходит в несколько фаз. В течение первой фазы выделения активного вещества происходит его равномерное поступление в витреальную полость, вторая фаза характеризуется стремительным и неравномерным выделением действующего агента. Данная фаза обычно следует за «эффектом взрыва», при котором происходит биодеградация большей части наночастиц с нарушением их общей структурной целостности [97].

    Свойства поверхности наночастиц являются ключевым фактором для их проникновения из СТ в слои сетчатки [112]. Отрицательно заряженные наночастицы могут проходить все слои сетчатки и достигать слоя фоторецепторов или ПЭпС, что объясняется взаимодействием поверхности частиц с клетками Мюллера. Потенциально наночастицы могут быть использованы для преодоления клеточных мембран и подведения ЛВ в клетки, обладающие фагоцитарной активностью, такие как клетки пигментного эпителия сетчатки или макрофаги. Kimura H. с соавторами в 1993г в своих исследованиях обнаружил краситель, содержащийся в микросферах, в клетках пигментного эпителия сетчатки [108]. Изменяя свойства поверхности наночастиц, можно влиять на время пребывания частиц в витреальной полости, скорость высвобождения и биодоступность ЛВ.

    Липосомы - замкнутые пузырьки размером от 10 нм до 10 мкм, получаемые путем дисперсии фосфолипидов в воде. Их стенка состоит из одного или нескольких бислоев фосфолипидов, в которые могут быть встроены другие вещества. Внутри липосом содержится вода или раствор действующего вещества. Гидрофильные лекарственные вещества могут быть заключены в водном ядре липосомы, тогда как липофильные - в бислое фосфолипидов [81, 99]. Существует несколько путей высвобождения лекарственных веществ из липосом. Первый и самый простой путь состоит в том, что липосома действует как резервуар, медленно выделяющий препарат в окружающую жидкость путем диффузии по градиенту концентрации. При этом скорость выделения препарата обусловлена его концентрацией внутри липосомы, которая снижается с течением времени, как и скорость выделения действующего вещества. Другой путь выделения ЛВ основан на биодеградации и последовательном разрушении каждого из слоев самих липосом и диффузии препарата в жидкой среде. Скорость выделения в данном случае будет определяться скоростью деградации липосом и является предпочтительной для возможности контролируемого высвобождения препаратов [41, 79, 182]. Другие абсорбционные механизмы для липосом определяются прямым взаимодействием с окружающими клетками. Частицы меньше 100 нм могут проникать в клетки путем фагоцитоза. Липосомы так же могут попасть в клетки путем слияния мембран [170].

    Согласно данным литературы, на сегодняшний день в клинической практике используются два препарата в форме липосом: Tears again (Optima Pharmaceutical GmbH, Germany) – спрей, использующийся для лечения синдрома сухого глаза; Visudyne (QLT Ophthalmics, Inc., Menlo Park, CA, United States) – липосомальная форма вертепорфина, использующийся в фотодинамической терапии для лечения хориоидальной неоваскуляризации при возрастной макулодистрофии [55 , 100].

    Следует отметить, что наночастицы имеют ряд преимуществ перед липосомами. Они обладают большей стабильностью и способностью вмещать в себя большее количество препарата. Поверхностные модификации полимеров также обеспечивают лучшую защиту наночастиц от избыточной деградации и фагоцитоза макрофагами [63].

    Общим недостатком наносистем является невозможность дозирования высвобождения лекарственного вещества, что может приводить к превышению терапевтической концентрации или недостаточному выделению препарата в зоне введения. Кроме того, после инъекции наносистем в витреальную полость отмечается выраженное снижение остроты зрения, ввиду нарушения прозрачности СТ диспергированными наночастицами или липосомами [ 32, 83, 86, 171].

     Внутриглазные имплантаты

    В настоящее время для создания достаточной и постоянной концентрации ЛВ в витреальной полости разрабатываются различные системы доставки препаратов. Авторы отмечают, что устройства для доставки лекарственного агента должны отвечать следующим требованиям: возможность введения устройства к пораженному очагу (витреальная полость, субретинальное, супрахориоидальное пространство), возможность доставки нескольких препаратов с целью комбинированного лечения, контролируемое высвобождение и поддержание достаточной концентрации вещества, а также минимальные побочные эффекты [126].

    Глазные имплантаты представляют собой устройства из полимерных материалов, которые могут высвобождать действующий агент с запрограммированной частотой. Данные системы могут быть имплантированы как в область переднего, так и заднего сегментов глазного яблока [101,131]. Среди имплантатов отдельно выделяют устройства, которые помещают в область склеры: экстрасклеральные (пленчатые, системы с дозатором и микрокатетером) и интрасклеральные. Общим недостатком данных систем является незначительное поступление ЛВ к очагу поражения ввиду особенностей транссклеральной проницаемости [114].

    Наиболее перспективными по мнению отечественных и зарубежных авторов являются системы адресной доставки лекарств к внутренним оболочкам глаза и создание в них оптимальных и безопасных концентраций препарата [26,101]. На сегодняшний день с целью контролируемого выделения ЛВ для лечения различных офтальмологических заболеваний используют имплантаты, среди которых выделяют недеградируемые и биодеградируемые системы доставки.

    Недеградируемые имплантаты

    Различают два вида недеградируемых интравитреальных имплантатов: матриксные и по типу резервуаров. В матриксных системах ЛВ равномерно распределено в основном материале имплантата. Имплантаты по типу резервуаров состоят из центрального ядра препарата, окруженного слоем проницаемого или полупроницаемого, чаще всего поляризованного полимера, и силикона. Диффузия ЛВ из недеградируемых имплантатов происходит медленно и сопровождается непрерывным выделением действующего вещества, благодаря чему обеспечивается постоянный терапевтический эффект.

    Среди полимеров для изготовления недеградируемых имплантатов используют: поливинилалкоголь (ПВА), винилацетат, этиленвинилацетат (ЭВА) или полисульфон (ПСФ). Имплантаты из ПВА, являющегося проницаемым полимером, и ЭВА, непроницаемого гидрофобного полимера, ограничивающего выделение препарата, используют для доставки липофильных лекарственных веществ. Эти имплантаты инертны, не вызывают воспалительного ответа со стороны глазных структур, но требуют их удаления после завершения периода выделения препарата для предотвращения фиброзирования и инкапсулирования устройства в полости глаза. Устройства на основе ПСФ являются водонепроницаемыми и содержат в своей конструкции макропустолы, увеличивающие площадь имплантата.

    Конструкция проницаема как для гидрофильных, так и для липофильных веществ [101,116].

    Первым интравитреальным имплантатом, изобретенным в 1992г. является Витрасерт (Vitrasert, Bausch & Lomb, Inc., Claremont, CA). Он относится к недеградируемым интравитреальным имплантатам и содержит 4,5 мг ганцикловира в качестве активного вещества. Витрасерт был одобрен для лечения цитомегаловирусных ретинитов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией в 1996 г. Период действия имплантата составляет от 5 до 8 месяцев. Частота высвобождения препарата составляет порядка 10 мкг в час. Устройство имплантируют через разрез длиной 5-6 мм в проекции плоской части цилиарного тела и подшивают к склере в месте разреза. Обычно через 6 месяцев после завершения выделения препарата производят удаление имплантата. Принцип действия устройства заключается в том, что контейнер позволяет проникать внутриглазной жидкости внутрь имплантата и растворять часть ЛВ, которое в виде раствора вновь выделяется в витреальную полость [143,169]. По данным клинических исследований Витрасерт оказывает более выраженное воздействие в отличие от системной терапии ганцикловиром [52,169]. Однако, имплантация данной системы доставки по данным ряда авторов сопровождается развитием различных интра- и послеоперационных осложнений, таких как кровоизлияние в СТ, отслойка сетчатки, дислокация имплантата, временное снижение остроты зрение, гипотония, развитие катаракты, острый эндофтальмит и другие [78]. Кроме того, повторное хирургическое вмешательство по поводу эксплантации или замены имплантата также может сопровождаться различными осложнениями.

    Другим недеградируемым интравитреальным имплантатом, который был разработан для лечения неинфекционных задних увеитов, является Ретисерт (Retisert, Bausch & Lomb, Inc., Claremont, CA). Он содержит 0,59мг флюоцинолона ацетонида [92,94]. В 2005 г было получено разрешение на его интравитреальное введение. Размеры имплантата составляют: 3×1,5×5 мм. Имплантат представляет собой силиконовый контейнер, действующее вещество которого представлено в виде «таблетки». Снаружи контейнер покрыт недеградируемым полимером ПВА и закреплен на силиконовом основании. Частота выделения препарата составляет 0,3 - 0,6 мкг в день в течение 30 месяцев. Техника имплантации и фиксации имплантата подобна Витрасерту [52]. Pavesio C. и коллеги в 2010 году представили результаты рандомизированного мультицентрового исследования безопасности и эффективности лечения задних неинфекционных увеитов с помощью Ретисерта. При этом авторы отметили повышение остроты зрения у пациентов в 20,9% случаев. Согласно их данным интравитреальное введение имплантата является предпочтительным по сравнению со стандартными способами лечения, однако обладает рядом побочных эффектов. К 34 неделе после имплантации у 51% пациентов развивалось стойкое повышение внутриглазного давления (ВГД), потребовавшее медикаментозного лечения. В течение 3 лет после имплантации у 78% пациентов отмечалось повышение ВГД, из них 40% пациентов потребовалось выполнение фильтрующих антиглаукоматозных операций. К 3-му году после имплантации у 100% пациентов с нативным хрусталиком отмечалось развитие катаракты. Среди других побочных эффектов отмечали: гипотонию - 6,1%, отслойку сетчатки -2,9%, эндофтальмит - 0,4%. Следует отметить, что ко 2-му году наблюдения у 3,6% пациентов потребовалась эксплантация имплантатов [48,77,144]. Также следует отметить, что данный имплантат способен со временем разделяться на 2 составляющих его компонента (резервуар с лекарственным веществом и силиконовое основание), что значительно усложняет его удаление [135].

    Илювьен (Iluvien, Alimera Sciences Inc., Alpharetta, GA; pSivida Inc., Watertown, MA) - недеградируемый интравитреальный имплантат в виде трубки, содержащий 190 мкг флюоциналона ацетонида, длина которого составляет - 3,5 мм, ширина - 0,37 мм. Данное устройство изготовлено из полупроницаемой мембраны, которая содержит резервуар с ЛВ. Частота выделения действующего вещества составляет 0,2-0,5 мкг в день. Имплантат способен выделять препарат в течение 36 месяцев. Илювьен вводится через плоскую часть цилиарного тела с помощью оригинального инжектора 25-guage. Данный имплантат был одобрен для лечения диабетического макулярного отека в 2014г. В течение 24 месяцев после введения имплантата с у 33% пациентов отмечалось улучшение зрительных функций на 15%. Среди побочных эффектов введения Илювьена авторы отмечают развитие катаракты в 87,2% случаев и стойкое повышение ВГД в 8,1% [47].

    Также разработано устройство для лечения диабетического макулярного отека - I-vation (SurModics, Eden Prairie, MN). Имплантат размером 0,4х0,21 мм выполнен из титана, покрыт слоем триамцинолона ацетонида в дозе 0,925 мкг. Снаружи устройство покрыто слоем полупроницаемых недеградируемых полимеров: полибутилметакрилатом и ПВА. Имплант имеет винтовой дизайн, что увеличивает площадь выделения препарата. Данная система доставки ЛВ имплантируется через склеротомический разрез в проекции плоской части цилиарного тела, имеет склеральную якорную фиксацию. Выделение действующего вещества происходит в течение 24 месяцев. Доказана эффективность импланта при лечении диабетического макулярного отека, улучшение зрения в группе исследования была отмечена у 28,6% пациентов [53]. По данным Dugel P. с соавторами к окончанию срока действия имплантата у 100% пациентов развивалась катаракта, у 50% больных отмечалось повышение внутриглазного давления, потребовавшее медикаментозного лечения [60].

    Одним из перспективных направлений на сегодняшний день является развитие инкапсулированных клеточных технологий. Одним из таких устройств является имплантат Ренексус (Neurotech Pharm., USA). Он разработан для лечения пигментного ретинита и географической атрофии ПЭпС сетчатки при ВМД и содержит человеческий рекомбинантный цилиарный нейротрофический фактор. Устройство имлантируется в витреальную полость через склеральный разрез в плоской части цилиарного тела и имеет шовную склеральную фиксацию. В настоящее время проводятся клинические испытания данного устройства [93].

    Несмотря на увеличивающееся число исследований действия недеградируемых имплантатов, полученные результаты носят противоречивый характер. Данные устройства обеспечивают доставку ЛВ к интраокулярным структурам и пролонгированное пребывание препарата в витреальной полости по сравнению с традиционными путями введения. Основным недостатком данных имплантатов является отсутствие разрушения матрицы по мере отдачи фармпрепарата, в результате чего возникает необходимость их последующего удаления, что повышает риск развития послеоперационных осложнений. Кроме того, возможное образование фиброзной капсулы вокруг имплантата препятствует свободной диффузии лекарственного вещества, что ограничивает использование данных устройств [84,155]. Наиболее перспективными системами доставки ЛВ являются устройства на основе биодеградируемых полимеров -биодеградируемые имплантаты.

    Биодеградируемые имплантаты

    Современные модели биодеградируемых интраокулярных систем доставки лекарственных веществ изготавливаются из высококачественных биосовместимых материалов, которые разрушаются до нетоксичных субстанций, метаболизируются в организме и удаляются физиологическим путем, не вызывая воспалительных процессов после введения. Биодеградируемыми называются полимерные материалы, разрушающиеся в результате естественных природных (микробиологических и биохимических) процессов. Большинство биодеградируемых интравитреальных устройств представляют собой конструкции на основе полимеров и сополимеров молочной и гликолевой кислот [6,9]. В настоящий момент они являются наиболее изученными резорбируемыми синтетическими полимерами, биосовместимы и одобрены для использования в производстве устройств для доставки лекарственных средств к структурам глазного яблока [44,96,101]. Также в производстве биодеградируемых устройств нашли свое применение такие вещества, как гликозаминогликаны (ГАГ), поливинилпирролидон и другие.

    Молекулы ГАГ состоят из повторяющихся звеньев остатков уроновых кислот (D-глюкуроновой или L-идуроновой), сульфатированных и ацетиллированных аминосахаров. ГАГ являются естественным компонентом любой ткани, способствуя ее специфической структурной организации, регулируют транспорт воды, солей, аминокислот и метаболитов. В зависимости от качественного и количественного их состава могут регулировать различные физиологические и патологические процессы в тканях. Они не обладают иммуногенностью, также способны оказывать противовоспалительное действие [1,2,5,22]. Они входят в состав вискоэластиков, используемых в офтальмохирургии, являются основными действующими компонентами препарата «Баларпан» и вископротектора «Оквис», применяемых для улучшения репарации роговицы, а также ими насыщают коллагеновые дренажи, применяемые в хирургии глаукомы. В настоящее время ведутся исследования возможного противовоспалительного и противоотечного действия сульфатированных ГАГ на сетчатку при хирургическом лечении отслойки сетчатки, пролиферативной ретинопатии, эпиретинального фиброза [30,107].

    Поливинилпирролидон представляет собой низкомолекулярный полимер, широко применяемый в медицине в качестве детоксикационного средства. В офтальмологии поливинилпирролидон входит в состав увлажняющих глазных средств [12]. Молочная кислота является метаболитом, образующимся при распаде глюкозы в организме. Полимеры на основе молочной кислоты были одобрены как первые безопасные материалы для тканевой инженерии. Их используют в качестве матрицы носителя при трансплантации клеток. Они обладают основными критериями биологической совместимости: отсутствием цитотоксичности и воспалительной реакции, способностью биорезорбироваться физиологическими путями. В офтальмологии молочная кислота используется в качестве компонента полимерной матрицы при производстве интравитреальных имплантатов [69,123].

    Скорость высвобождения ЛВ из данных систем зависит от молекулярного веса полимера и укладки самого лекарственного препарата. При этом вещества с низким молекулярным весом легче проникают в витреальную полость из резервуара. Высвобождение активного агента из биодеградируемой полимерной матрицы происходит за счет механизмов диффузии и деградации остова имплантата [168].

    В имплантатах на основе данных полимеров различают три основные фазы выделения ЛВ: начальный взрыв при резорбции поверхностных слоев имплантата, фазу диффузии в течение деградации матрицы имплантата, финальный взрыв при распаде полимерной матрицы. Первая и третья фазы зачастую характеризуются выделением больших доз ЛВ и потенциально могут оказывать токсическое действие на ткани глаза [57,59,91,115].

    В настоящий момент ведутся экспериментальные и клинические исследования имплантов Суродекс и Верисом. Суродекс (Allergan, Inc., Irvine, CA, USA) представляет собой имплантат округлой формы, размером 1.0×0.4 мм, содержащий 60 мкг дексаметазона. Матрица устройства выполнена из сополимера молочной и гликолиевой кислот. Данная система доставки предназначена для профилактики воспалительных реакций после экстракции катаракты. Имплантат резорбируется в передней камере глаза в течение 7-10 дней [109,118,173]. Верисом (Ramscor, Inc., Menlo Park, CA) представляет собой биодеградируемую систему доставки ЛВ, содержащую триамцинолона ацетонид. Имплантат выпускается в двух формах: первая содержит 6,9 мг действующего вещества и рассчитана на срок до 6 месяцев, вторая содержит 13,8мг и имплантируется сроком до 1 года [87]. Имплантат используется для лечения кистозного макулярного отека, ассоциированного с окклюзией вен сетчатки или после операции по поводу экстракции катаракты.

    В настоящее время единственным биодеградируемым имплантатом, одобренным для интравитреального введения является Озурдекс (Allergan Inc.,Irvine CA). Он представляет собой устройство из сополимера молочной и гликолевой кислот в виде трубки, размером 6,5 х 0,45 мм, содержащий дексаметазон в дозе 0,7 мг. Озурдекс применяется для лечения диабетического макулярного отека и отека макулы вследствие окклюзии вен сетчатки, а также для лечения неинфекционных задних увеитов [46,151,152,162]. Устройство имплантируется через плоскую часть цилиарного тела с помощью оригинального инжектора 22G. Исследования фармакокинетики и фармакодинамики Озурдекса показали, что имплантат сохраняется в витреальной полости в течение 6 месяцев, при этом пик концентрации дексаметазона отмечается в первые 2 месяца действия имплантата, после чего наблюдается постепенное снижение выделения дексаметазона из устройства [43,80].

    Согласно литературным данным, лечение имплантатом Озурдекс улучшает максимально коррегируемую остроту зрения у пациентов на 1,5 строчки и более по сравнению с исходной остротой зрения через 90 дней после инъекции имплантата. В 21,3% случаев терапевтический эффект после имплантации устройства пациенты отмечают на 30-е сутки. Максимальный эффект от лечения отмечается на 60-е сутки и сохраняется на протяжении всего времени действия имплантата [3,46,141,152]. Терапевтический эффект Озурдекса обусловлен значительным снижением исходного показателя толщины сетчатки. Следует отметить, что с 90-х по 180-е сутки отмечали незначительное изменение толщины сетчатки [114]. Среди осложнений после имплантации Озурдекса отмечают повышение ВГД в 23% случаев, которое купировалось назначением гипотензивных препаратов. В первые 30 дней после интравитреальной инъекции имплантата у 0,7% пациентов потребовалось проведение лазерного лечения или хирургического вмешательства для снижения повышенного ВГД [3]. Также среди осложнений можно выделить развитие катаракты в 4% случаев, развитие болевого синдрома в 7% случаев, субконъюнктивальное кровоизлияние в 20% случаев, отслойку стекловидного тела в 3% , миграцию имплантата в переднюю камеру -1% [24,38,78,90].

    Суммируя вышесказанное следует отметить, что биодеградируемые имплантаты характеризуются неконтролируемым выделением лекарственного агента, который может находится в витреальной полости в течение заданного периода времени. Они являются инертными высокотехнологичными системами доставки и не вызывают воспалительного ответа со стороны переднего и заднего сегментов глаза. Основным преимуществом биодеградируемых имплантатов является их полная резорбция в витреальной полости, что не требует повторных хирургических манипуляций для их эксплантации. Однако применение систем контролируемого высвобождения препаратов требует длительного врачебного контроля ввиду возможного развития постинъекционных осложнений, связанных с превышением допустимой концентрации препарата в витреальной полости.

    Таким образом, основным способом доставки лекарственных препаратов к структурам заднего сегмента глаза является их интраокулярное введение. В связи с наличием в тканях глаза сложных гистогематических барьеров имеются определенные особенности проникновения и биотрансформации лекарственных веществ, вследствие чего, для поддержания терапевтической концентрации в течение длительного периода времени при интраокулярном введении требуется использование различных пролонгирующих устройств. При этом техника имплантации данных устройств должна быть минимально инвазивной. Кроме того, для обеспечения терапевтического эффекта необходимо создать депо ЛВ с целью поддержания постоянной достаточной концентрации препарата в витреальной полости в течение длительного периода времени. В настоящее время не существует оптимальных систем доставки лекарственных веществ, удовлетворяющих всем необходимым требованиям. На сегодняшний день разработка новых интравитреальных устройств ведется с применением новейших достижений в биомедицинской инженерии, молекулярной биологии, химии и фармакологии. Одним из актуальных вопросов при изучении контролируемого высвобождения лекарственных веществ остается исследование полимеров как носителей ЛВ. Основной задачей является создание интравитреального устройства, способного обеспечить длительное выделение лекарственного агента в необходимой терапевтической концентрации с минимальным риском развития интра- и послеоперационных осложнений.

    На основании литературного обзора определены вопросы, на решение которых направлено исследование. Для доставки ЛВ к структурам заднего сегмента глазного яблока перспективным является разработка биодеградируемого имплантата с модифицированным высвобождением лекарственного агента для предотвращения превышения терапевтической концентрации препарата и развития побочных эффектов. Для этого следует определить четкие сроки резорбции устройства, профиль высвобождения ЛВ, а также изучить влияние физиологических факторов на данные процессы. Кроме того, необходимо разработать способ доставки данного имплантата к структурам витреоретинального интерфейса с помощью микроинвазивных технологий с целью минимизации операционной травмы и доказать эффективность функционирования устройства в качестве носителя (резервуара) ЛВ, что откроет новые возможности для его использования с целью повышения эффективности лечения различных витреоретинальных заболеваний.


Страница источника: 25
Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Занимательная аккомодологияЗанимательная аккомодология

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Заболевания глазной поверхности. Взгляд со всех сторонЗаболевания глазной поверхности. Взгляд со всех сторон

Интересное об известномИнтересное об известном

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru