Сборники статей


 Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

Способы доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза


1----------

    На сегодняшний день врачи располагают значительным арсеналом средств для лечения различных офтальмологических заболеваний. При лечении заболеваний заднего сегмента глаза существует проблема создания постоянной и достаточной концентрации лекарственных препаратов в очаге поражения в связи с особенностями анатомо-физиологического строения глазного яблока и наличием сложных гистогематических барьеров. Данные барьеры препятствуют поступлению препаратов к очагу поражения в достаточной концентрации в течение необходимого периода времени, снижая эффективность лечения. Поэтому существующие на сегодняшний день способы введения лекарственных субстанций для лечения различных витреоретинальных заболеваний не являются оптимальными. До сих пор остается актуальным вопрос - какой метод доставки ЛВ является наиболее эффективным и обеспечивает поступление терапевтических доз препарата к тканям глаза [2,37,42,58,63,66,71].

    ЛВ могут поступать к структурам глазного яблока следующими путями: путем внутривенного или парентерального введения, капельным путем, с помощью периокулярных инъекций, при помощи интраокулярного введения препаратов [49,51,65,73,75].

    Низкая биодоступность ЛВ при их введении обусловлена наличием анатомо-физиологических и гисто-гематических барьеров. Различают статические и динамические барьеры. К статическим барьерам относя ткани, через которые необходимо проникнуть лекарственному препарату: роговица, склера, мембрана Бруха и пигментный эпителий сетчатки (ПЭпС). Динамические барьеры включают ликворотканевой, гематоофтальмический (ГОБ) и гематоретинальный барьеры (ГРБ) [12,85,105,116,146].

    ГОБ образован стенкой сосудов радужки, цилиарного тела и хориоидеи. Поры, расположенные в эндотелии капилляров радужки, затянуты диафрагмой, поэтому они проницаемы только для веществ малого молекулярного веса (фенестрированный тип капилляров). Капиллярный эндотелий цилиарного тела характеризуется обильной ячеистой структурой и прерывистыми переходными соединениями. Вместе с новообразованной внутриглазной жидкостью препараты из плазмы крови могут проникать в заднюю камеру глаза. Из задней камеры ЛВ легко переходят путем диффузии в СТ или из зрачковой зоны в переднюю камеру. Эндотелиальные клетки и базальная мембрана хориокапилляров имеют избыточное количество отверстий (перфорированный тип капилляров), соответственно капилляры хориоидеи проницаемы даже для больших молекул [12,54,85,164,175].

    ГРБ состоит из внешнего отдела, образованного ПЭпС, и внутреннего, представленного эндотелиальными клетками сосудов сетчатки. ПЭпС представляет собой монослой кубических клеток, плотно присоединенных друг к другу зональными зажимами. Он является барьером с высокой сопротивляемостью диффузии веществ [13]. Одна из основных функций ПЭпС состоит в элиминации фрагментов деградированных сегментов фоторецепторов, участие в регуляции ионного состава в субретинальном пространстве[12,147]. По мнению ряда авторов ПЭпС менее проницаем для высокомолекулярных веществ и гидрофильных составов. Низкой проницаемостью через ПЭпС обладают и вещества с низкой липофильностью[147]. Эндотелий сосудов сетчатки является мощным барьером, препятствующим прохождению молекул большого размера, ввиду соединения клеток зональными зажимами, полностью опоясывающими клетки (соматический тип капилляров). Наиболее важным отличием эндотелиальной выстилки капилляров сетчатки является отсутствие «фенестр». Именно эта особенность строения объясняет отсутствие распространения высокомолекулярных веществ из кровяного русла в сетчатку по межклеточным пространствам. Наличие плотных контактов между клетками

    ПЭпС и отсутствие «фенестр» в эндотелии сосудов сетчатки обеспечивает функционирование ГРБ [146].

    Таким образом, наличие данных барьеров ограничивает проникновение лекарственных препаратов внутрь глаза. С целью их преодоления разрабатываются новые способы доставки и формулировки ЛВ к структурам переднего и заднего сегментов глаза [65,101].

     Капельный путь введения лекарственных веществ

    Капельный путь введения ЛВ используется при лечении заболеваний переднего сегмента глаза. Данный способ введения обладает рядом преимуществ: он является неинвазивным, может выполняться пациентом самостоятельно, отличается более высокой биодоступностью ЛВ по сравнению с системным применением. В связи с наличием ряда защитных механизмов, ограничивающих поступление веществ в ткани глаза, биодоступность препарата в форме глазных капель низкая [33,159]. Согласно литературным данным она составляет от 1 до 7%, в результате чего требуется многократное повторное введение лекарственного препарата [119,127]. Однократное закапывание составляет около 50-75 микролитров. При однократной инстилляции капли препарата большая его часть выливается из конъюнктивального мешка. В ответ на закапывание лекарственного препарата происходит выработка слезы, что приводит к его разбавлению и увеличению объема жидкости в конъюнктивальной полости. Когда объем инстиллированой жидкости превышает нормальный слезный объем на 7-10 микролитров, часть вещества удаляется путем дренажа через назолакримальную систему со скоростью около 2 микролитров при каждом мигании, что сокращает время контакта лекарственного препарата с поверхностью роговицы [91]. Во время миганий ЛВ, растворенное в капле, смешивается со слезой. В результате происходит его разбавление, и концентрация вещества в слезной пленке снижается до одной трети от первоначального значения [12,165]. Кроме того, связывание ЛВ слезными белками и муцином приводят к его метаболической деградации и дезактивации части дозы препарата. Следовательно, лишь небольшое количество инстиллированного вещества проникает через роговицу и достигает внутриглазных тканей [65].

    При введении ЛВ в конъюнктивальный мешок прямой переход его из слезы в переднюю камеру глаза происходит через роговицу. Конъюнктива играет меньшую роль в проникновении лекарственных препаратов в переднюю камеру глаза. Большая часть препарата, поступившего в слизистую оболочку, всасывается в обширную сосудистую сеть этой зоны и попадает в системный кровоток, другая же часть диффундирует в склеру [88,113,149]. Такие свойства лекарственных препаратов как липофильность, молекулярная масса, заряд, степень ионизации влияют на пассивную проходимость через роговую оболочку [76,116].

    При применении препаратов в виде глазных капель основную роль в проникновении ЛВ во влагу передней камеры глаза играет роговица, которая является не только барьером, препятствующим распространению ЛВ, но и резервуаром для него. Проницаемость переднего эпителия роговицы для гидрофильных веществ зависит от размера молекулы и степени ионизации раствора, при этом при повреждении эпителия роговицы проницаемость их увеличивается [164]. Липофильные вещества проходят непосредственно через цитоплазматические мембраны эпителия роговицы с помощью пассивной диффузии. В свою очередь, строма роговицы плохо проницаема для липофильных соединений и молекул более 500000 дальтон. Проницаемость заднего эпителия роговицы зависит от молекулярного веса растворенного вещества и не зависит от величины его заряда [12,72,89]. По данным литературы пик концентрации ЛВ в передней камере глаза при инстилляции его в виде глазных капель наступает через 20-30 минут. Однако данная концентрация вещества в два раза ниже, чем в конъюнктивальной полости. Следует отметить, что при инстилляции ЛВ в форме глазных капель их действие ограничивается лишь передней камерой. В более глубокие отделы глаза ЛВ в форме глазных капель практически не поступают [76]. Кроме того, при применении глазных капель возможно возникновение побочных эффектов общего характера, связанных с абсорбцией действующего вещества в системный кровоток через сосуды конъюнктивы, радужной оболочки и слизистой оболочки носа.

    Одной из первых попыток пролонгировать действие ЛВ при инстилляции в конъюнктивальную полость было заключение ЛВ в мази и гели, которые, обладая вязкостью, препятствовали быстрому выделению действующего вещества. Скорость выделения вещества зависит не только от вязкости и консистенции мази или геля, но и от размера растворенных в них частиц. Молекулы небольших размеров способны преодолевать матричные структуры путем диффузии. При этом вязкость мази или геля для молекул такого размера сопоставима с вязкостью воды. При движении относительно больших частиц в геле они должны «сломать» или переместить матричные «волокна», что замедляет быстрое высвобождение действующего вещества. Таким образом, применение гелей и мазей для пролонгации действия препаратов целесообразно лишь для достаточно крупных молекул лекарственных веществ [76,145].

    Лекарственные препараты могут также вводиться с помощью электро-или фонофореза. Это неинвазивная техника, при которой ЛВ вводятся в организм через неповрежденную поверхность слизистой с помощью постоянного тока или ультразвука. Количество вводимого вещества дозируют, изменяя размер электродов, концентрацию раствора, силу тока и продолжительность процедуры. Вещества вводятся с положительного или отрицательного электродов в зависимости от заряженности молекулы ЛВ [12]. Под влиянием гальванического тока проницаемость ГОБ повышается, что приводит к проникновению в ткани глаза большего количества препарата. В офтальмологии чаще всего используют ванночковый, эндоназальный и транссклеральный электрофорез. Впервые введение ЛВ в витреальную полость с помощью транссклерального электрофореза было осуществлено Sallmann L. в 1943г [91]. На сегодняшний день продолжается разработка новых устройств для ионофореза с целью быстрой и безопасной доставки лекарств к тканям глаза. Одним из таких устройств является система Eye Gaye II, который позволяет доставить препарат в адекватной дозировке в точно запланированную внутриглазную структуру [137,142]. По данным других авторов данная методика является недостаточно эффективной. Так Molochia S.A. с соавторами в эксперименте in vivo показала незначительную склеральную проницаемость лекарственных препаратов, вводимых методом ионофореза [133]. Также стоит отметить возможное развитие осложнений, таких как воспалительная инфильтрация и ожог окружающих тканей в зоне контакта электрода, отек эпителия роговицы, а также снижение количества эндотелиальных клеток [140].

    Таким образом, при введении препаратов капельным путем ЛВ оказывает действие преимущественно на структуры переднего сегмента глаза.

     Периокулярные способы введения лекарственных веществ

    К локальным инъекционным путям введения препарата относится периокулярное введение, включающее субконъюнктивальные, субтеноновые, парабульбарные и ретробульбарные инъекции.

    Периокулярный путь введения лекарственных препаратов является одним из наиболее безопасных способов доставки веществ к структурам глазного яблока [72,89,154]. Однако для того чтобы достичь СТ и сетчатки, лекарственному агенту необходимо преодолеть ряд анатомических (склера, мембрана Бруха, ПЭпС) и динамических барьеров (механизмы выведения препаратов кровеносными, лимфатическими сосудами, дренаж внутриглазной жидкости, обратный транспорт веществ транспортыми белками ПЭпС) [73,105,153,157].

    По данным ряда авторов, одним из эффективных способов доставки ЛВ к структурам глазного яблока, является субконъюнктивальное введение препаратов [157]. Однако при таком пути введения отмечается низкая биодоступность лекарственных субстанций. Это объясняется потерей препарата через инъекционное отверстие, элиминацией его из субконъюнктивального пространства посредством кровеносных и лимфатических сосудов, дренажем лекарственного вещества хориоидеей, а также связыванием его молекул тканевыми белками, включая меланин, содержащийся в клетках ПЭпС [58,117,122,177]. После введения часть вещества через инъекционное отверстие попадает в конъюнктивальный мешок и может проникать во влагу передней камеры через роговицу [154,160,161,180]. Из подслизистого депо, которое образуется в зоне инъекции, лекарственный препарат частично попадает в системный кровоток через сосуды, окружающие зону инъекции. Conrad S. в 1980 году в своих исследованиях показал, что концентрация препарата в подслизистом депо быстро падает и уже через 1 ч составляет лишь одну сотую той, что была во введенном растворе [91]. По данным Maurice D.M. большая часть ЛВ попадает во внутриглазную жидкость через область угла передней камеры. После субконъюнктивальной инъекции красителя значительное окрашивание влаги передней камеры заметно уже через 15 мин. Оно достигает своего максимума через 1–2 ч, а затем происходит его постепенное уменьшение [128].

    С целью пролонгации времени контакта ЛВ со склерой предпочтение отдается методу введения препаратов в субтеноново пространство. Эффективность субтенонового введения была подтверждена А.П. Нестеровым и С.Н. Басинским в 1989г [18]. Экспериментальные исследования показали, что введенный в теноново пространство радиофармпрепарат обнаруживается в склере, хориоидее, сетчатке, СТ и зрительном нерве, создавая значительную концентрацию вещества внутри глаза (до 30 % от содержания препарата в склере) [19]. Однако, по мнению Weijtens O. 1997г, даже при субтеноновом введении препарат может не поступать к внутренним оболочкам глаза в терапевтически значимых концентрациях ввиду особенностей проникновения препарата через склеру и хориоидею, а также быстрого выведения препарата хороидальным кровотоком [178]. С целью поддержания высокой концентрации лекарственного препарата непосредственно в области склеры и выхода зрительного нерва возможна имплантация различных модификаций инфузионных систем [19,20,21,29].

    Чтобы достигнуть глубже лежащих структур глазного яблока вещество должно пенетрировать склеру [120]. Проницаемость склеры находится в прямой зависимости от молекулярного веса и радиуса молекул ЛВ: чем он выше, тем ниже проницаемость [149]. По данным литературы склера проницаема для молекул размером от 70 –до 150 кДа [104,129,138]. Однако другие авторы полагают, что размер и форма молекулы вещества в большей степени определяет проницаемость склеры, чем молекулярный вес. Ambati J. с соавторами в 2000г в экспериментальных исследования in vivo на кроликах породы шиншилла выявили, что молекула альбумина с радиусом 3,62нм обладает большей проницаемостью, чем молекула линейного декстрана с радиусом молекулы – 4,5нм при одинаковом молекулярном весе. Авторы доказали, что с ростом радиуса молекул проницаемость склеры ухудшается [35]. Транссклеральная проницаемость зависит также от гидрофильности лекарственных веществ. Гидрофильные препараты могут проходить через водную среду протеогликанов в порах экстрацеллюлярного матрикса значительно легче, чем липофильные [51,147,148,149]. Кроме того, на проницаемость склеры оказывает влияние заряд молекул ЛВ. Положительно заряженные частицы проникают через склеру хуже за счет взаимодействия с отрицательно заряженными протеогликанами. Однако даже при условии хорошей проницаемости препарата, вещество может не успеть пенетрировать склеру ввиду наличия механизмов обратной диффузии вещества с поверхности склеры и абсорбции его в системный кровоток.

    Из существующих способов введения медикаментов для лечения офтальмопатологии используют также введение препаратов в пара- и ретробульбарное пространство [8]. Анализируя недостатки традиционных методов введения ЛВ авторы пришли к выводу, что при пара- и ретробульбарных инъекциях основная часть препарата попадает в богатые сосудами ткани орбиты, в результате чего терапевтическая концентрация вещества в тканях быстро снижается. Основным путем попадания его в ткани глаза является системный кровоток, куда происходит абсорбция значительной доли препарата после инъекции, и транссклеральная диффузия оставшегося объема вещества [86]. В 2002г. Morgan C. M. с соавторами в своем исследовании показали, что при данном способе введения возможно развитие ряда побочных эффектов: ретробульбарной гематомы, осложнений со стороны зрительного нерва, повреждение глазного яблока, реактивной субатрофии ткани клетчатки в орбите с появлением энофтальма и медленным его обратным развитием, птоза, периокулярного фиброза и фиброза экстраокулярных мышц [16,154]. Преимуществами пара- и ретробульбарных инъекций препарата являются простота и скорость их выполнения, в связи с чем данные пути введения препаратов нашли свое применение в офтальмологии.

    Таким образом, анатомо-физиологические особенности глазного яблока не позволяют создать оптимальную концентрацию лекарственного препарата в пораженных тканях, используя традиционные методы введения препаратов. Транссклеральная доставка лекарственных препаратов к структурам заднего сегмента глаза является более эффективным методом по сравнению с инъекционными путями введения. Так при субтеноновом введении возможно создание более высокой концентрации вещества непосредственно у склеры, при этом препарат более длительное время удерживается у глазного яблока теноновой капсулой и терапевтическая концентрация сохраняется более продолжительное время. Однако ввиду наличия анатомо-физиологических барьеров наибольшая концентрация ЛВ при данном способе достигается непосредственно в склере. Мембрана Бруха и ПЭпС ограничивают поступление веществ к сетчатке, что подтверждено многочисленными исследованиями отечественных и зарубежных авторов [19, 62]. Интраокулярное введение ЛВ – единственный способ преодолеть гисто-гематические барьеры для проникновения препарата в ткани заднего сегмента глаза. Введение веществ в полость СТ позволяет поддерживать концентрацию лекарственного препарата в течение более длительного времени по сравнению с другими путями доставки. Также интравитреальное введение снижает возможные побочные системные эффекты, ввиду меньшей дозы и количества вещества, которое выводится из глаза и попадает в системный кровоток [49,51].

     Интраокулярное введение лекарственных веществ

    По мнению ряда отечественных и зарубежных исследователей более предпочтительной при лечении заболеваний сетчатки, сосудистой оболочки и зрительного нерва является «адресная» доставка лекарственных препаратов [18,71,91]. Суть адресной доставки состоит в подведении самого ЛВ или средства его доставки к рецепторам на клетках-мишенях. Направленная доставка ЛВ позволяет снизить дозу вводимого препарата и минимизировать его воздействие на другие ткани.

    В настоящее время единственным способом, при котором создается высокая интравитреальная и интраретинальная концентрация препарата является интраокулярное введение лекарственных препаратов [66].

    Интравитреальные инъекции позволяют незамедлительно достигнуть необходимой терапевтической концентрации в заднем сегменте глазного яблока. Lee S.S. с соавторами в 2001г в своих исследованиях показали, что сразу после инъекции вещество концентрируется непосредственно в месте введения - в ретроцилиарных цистернах СТ [118]. В случае сохранной структуры СТ оно достигает задних его отделов через 8 часов - 2 суток. При нарушении структуры СТ или при возрастных его изменениях концентрация ЛВ быстро снижается ввиду выведения его током жидкости во влагу передней камеры [67, 91, 122]. Существует два пути выведения интравитреально введенных ЛВ: передний путь, при котором выведение веществ осуществляется с током внутриглазной жидкости через дренажную систему глаза, и задний трансретино-хориоидальный путь, при котором препараты проходят через сетчатую оболочку глаза путем пассивной диффузии за счет гидростатического и осмотического градиентов давления и выводятся через сосудистый тракт в системный кровоток [125].

    Время пребывания препарата в витреальной полости зависит от физико-химических свойств молекул ЛВ: растворимости, липофильности, степени ионизации и молекулярного веса. Так же стоит учитывать размер и форму молекул лекарственного агента и проницаемость внутриглазных барьеров. Чем больше размер молекул, тем дольше период полувыведения препарата и его проницаемость через внутриглазные структуры [106]. Так молекулы размером менее 500 дальтон выводятся из витреальной полости значительно быстрее, период их полувыведения не превышает 3 суток [131, 174]. Форма лекарственного препарата также влияет на скорость его элиминации. Период выведения препарата в форме суспензии больше, чем у лекарственного вещества в виде раствора, хотя период полураспада самого вещества при этом не изменяется [39]. Кроме того, само СТ представляет собой барьер для доставки препаратов к внутриглазным структурам. Отрицательно заряженные гликозаминогликаны СТ могут взаимодействовать с положительно заряженными молекулами вещества и различными полимерами, приводя к агрегации и иммобилизации лекарственного агента, тем самым снижая биодоступность препарата [70].

    Следовательно для поддержания необходимой концентрации ЛВ необходимо повторное его интравитреальное введение, что повышает риск развития постинъекционных осложнений, таких как транзиторное повышение внутриглазного давления, преходящее нарушение остроты зрения, помутнение и кровоизлияние в стекловидное тело, пре-, интра- и субретинальное кровоизлияние, разрывы и отслойка сетчатки, развитие катаракты и эндофтальмита [68,95].

    Существуют различные способы увеличения продолжительности действия препаратов: изменение их физико-химических свойств, изменение структуры и способа упаковки действующего вещества. Одним из наиболее перспективных направлений на сегодняшний день для поддержания интраокулярной терапевтической концентрации лекарственного препарата является создание специализированных устройств для доставки веществ к структурам заднего сегмента глаза.


Страница источника: 14

Фемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всероссийская научно-практическая конференцияФемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всеросси...

Федоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практичес...

Федоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XIV Всероссийской научно-практической конференцииФедоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XI...

Актуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная ...

Восток – Запад 2017 Международная научно-практическая конференция по офтальмологииВосток – Запад 2017 Международная научно-практическая конфер...

Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Новые технологии в контактной коррекции.  В рамках  Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии - 2017»Новые технологии в контактной коррекции. В рамках Всеросси...

Новые технологии в офтальмологии -  2017 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии - 2017 Всероссийская научн...

XVI Всероссийская школа офтальмологаXVI Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017 ХV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмологов «Невские горизонты - 2016»Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмо...

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru