Online трансляция


Научно-практическая конференция с международным участием
Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий
Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий
Москва. Гостиница Holiday Inn Sokolniki
4 февраля 2017 г.



15-я Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием
Современные технологии лечения витреоретинальной патологии
Современные технологии лечения витреоретинальной патологии
Сочи, 16-17 марта 2017
Официальный сайт

Партнеры


Valeant thea
Allergan Фокус
santen tradomed
sentiss



Издания


Российская офтальмология онлайн Российская
Офтальмология Онлайн

№ 22 2016
№ 21 2016
№ 20 2015
№ 19 2015
№ 18 2015
...
Журнал Офтальмохирургия Журнал
Офтальмохирургия

№ 4 2016 г.
№ 3 2016 г.
№ 2 2016 г.
№ 1 2016 г.
...
Журнал Новое в офтальмологии Новое в
офтальмологии

№ 4 2016 г.
№ 3 2016 г.
№ 2 2016 г.
№ 1 2016 г.
...
Российская детская офтальмология Российская
детская офтальмология

№ 4 2016
№ 3 2016
№ 2 2016
№ 1 2016
...
Современные технологии в офтальмологии Современные технологии
в офтальмологии

№ 5 2016
№ 4 2016
№ 3 2016
№ 2 2016
...
Восток – Запад Восток - Запад.
Точка зрения

Выпуск 4. 2016
Выпуск 3. 2016
Выпуск 2. 2016
Выпуск 1. 2016
...
Новости глаукомы Новости
глаукомы

№1 (41) 2017
№1 (37) 2016
№1 (33) 2015

....
Мир офтальмологии Мир офтальмологии
№ 6 (32) Декабрь 2016
№ 5 (31) Октябрь 2016
№ 3 (29) Июнь 2016
№ 2 (28) Апрель 2016
№ 1 (27) Март 2016
....


Сборники статей


 Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

Клинические аспекты ретинобластомы


1----------

    1. Генетические основы и вопросы этиопатогенеза ретинобластомы

    Этиология злокачественных опухолей у детей недостаточно изучена. В их развитии несомненную роль играют и генетические факторы, и внешние воздействия.

    ЗН детей первых лет жизни встречаются довольно редко, но представляют интерес с точки зрения их этиологии. В данной возрастной группе процессы канцерогенеза тесно связаны с процессами онтогенеза и тератогенеза [79,192]. Процессы развития этих опухолей изучены не до конца.

    До середины прошлого века единой точки зрения на этиологию и патогенез РБ не существовало. Этиопатогенез РБ, как и большинства ЗН у детей, изучен недостаточно [58]. Исследования, целью которых является изучение происхождения и определения факторов развития опухолей у детей, сложны, так как именно дети первых лет жизни представляют наибольшую возрастную группу пациентов.

    Современные представления об опухоли, как о генетическом заболевании, возникли в результате выявления хромосомной патологии у больного с РБ [13,14,16,66]. Для перехода нормальной клетки в опухолевую необходимо два последовательных мутационных события-удара. Первым событием является мутация, приводящая к образованию клетки с повышенным риском возникновения опухоли. Такие мутации могут возникать как в соматических, так и в половых клетках. Вторая мутация возникает в неповрежденном аллеле гена и приводит к трансформации клетки в раковую [139]. Мутации могут иметь как спонтанный, так и индуцированный характер.

    Спорадическая форма РБ диагностируется как монолатеральная форма (МФ) в 60% случаев, обусловлена мутацией в обеих аллелях гена RB1 только в клетках сетчатки (соматическая мутация) [149]. Возникает в первые три года жизни ребенка. Следует отметить, что от 2 до 15% МФ заболевания, могут иметь скрытый наследственный характер, т.е. при генетическом анализе выявляются «точковые» мутации в гене RB1 [69]. Соответственно, без генетического скрининга невозможно определить, какие из односторонних поражений способны будут передаваться в следующих поколениях [5,57].

    Наследственный тип РБ обусловлен наличием герминальной мутации в одном из аллелей гена RB1. Данный вид мутации передаётся потомству по аутосомно-доминантному типу наследования с варьированием экспрессивности и неполной пенетрантностью. Классическим представителем наследственной РБ являются семейные формы. Развитие двустороннего поражения, при отсутствии положительного семейного анамнеза, может быть объяснено наличием непроявившейся мутации в половых клетках родителей, которые передали ее ребенку, или возникновением мутации «de novo» на ранних стадиях эмбриогенеза [44,66]. Большинство детей с РБ приобретают первую мутацию как новую зародышевую мутацию и только 15–25% имеют семейный анамнез [153]. Данный тип представлен билатеральной формой (БФ) заболевания и имеет мультифокальный характер роста, выявляется примерно в 40% случаев [43,149,192]. Она может быть диагностирована при рождении ребенка, но в основном возникает в возрасте до одного года. Цитогенетический анализ позволяет обнаружить наследственную патологию в 5-8% случаев, а ДНК-анализ – в 95-98% наследственных форм опухоли [44,66]. В связи с поражением половых клеток, мишенью возникновения второй мутации могут быть и другие соматические клетки.

    Многими авторами отмечается у пациентов с РБ высокий риск развития вторых злокачественных опухолей, таких как остеосаркома, лимфолейкоз, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак половых органов [161]. Больные с БФ РБ, пережившие 5-летний период после лечения, имеют риск появления вторых ЗНО внеглазной и внеорбитальной локализации - 20% [16,56,43].

    Изучение механизма развития РБ выявило факт, что заболевание может развиваться и при отсутствии структурных нарушений гена RB1 [66,157]. Несмотря на значительные успехи науки, достигнутые в изучении генетических аспектов заболевания, многие механизмы возникновения РБ до конца не выяснены [158,159].

    У человека созревание сетчатки не заканчивается к окончанию гестации и ретинобласты остаются не полностью дифференцированными до 3-летнего возраста [177,192]. Именно в этот период клетки подвержены риску онкогенных воздействий, которые приводят к развитию новообразования. Агрессивность каждого фактора может быть минимальной, но усиливаться совместным действием и другими воздействиями, что может вызывать снижение иммунитета и возникновение канцерогенных заболеваний [19,37].

    Опухоль возникает в раннем возрасте, это предполагает связь развития РБ с воздействиями, затрагивающими развитие нейроэктодермальной ткани во время плодного периода. Заболевание имеет две генетически различных формы, мало отличающиеся клинически. Это позволяет предполагать два отдельных, возможно незначительно отличающихся, механизма развития заболевания [178].

    Эпидемиологи не прекращают своих попыток выявить факторы риска РБ, выдвигая различные гипотезы. Тем не менее, ограниченное количество исследований имеют противоречивые данные.

    По данным зарубежной литературы, развитие опухоли связывали с наличием травм, внутриутробных инфекций, пытались выявить расовую принадлежность, но все попытки признаны недостоверными [66,130].

    Существующие географические изменения частоты заболевания, предполагают различную генетическую восприимчивость или воздействия окружающей среды [178]. Возникали предположения, что солнечная инсоляция является причинным фактором данного заболевания, исследователями отмечалась связь между годовой дозой солнечной инсоляции и частотой возникновения односторонних случаев РБ [138,142]. Другие исследования выявили связь риска развития заболевания с потреблением определённых питательных веществ родителями (матерью) в период беременности [169,170,181], потреблением жареных продуктов и вяленого мяса [150]. По данным исследовательской группы Childrens Oncology Group Study (CША) отмечается уменьшение риска развития ЗН у детей, матери которых в период беременности употребляли витамины, фрукты и овощи [143,166]. В литературе так же указываются противоречивые данные о связи вируса папилломы человека c развитием РБ: одни авторы указывают чёткую связь с данным вирусом [134,183], другие этой связи не находят [138,179]. Отмечают связь РБ с наличием хронических инфекций (ВПГ, ЦМВ) у матерей [47, 135].

    Несмотря на региональные различия в заболеваемости, отмечено, что 80% детей с РБ проживают в развивающихся странах [121,125,178,193]. Неизвестно, связаны ли эти географические вариации с этническими или социально-экономическими различиями, но тот факт, что даже в развитых странах повышенная заболеваемость РБ ассоциируется с нищетой и низким образовательным уровнем матерей, предполагает связь ее с факторами окружающей среды [76,172]. По мнению ряда зарубежных авторов, внимание должно быть уделено возможной роли загрязнения окружающей среды, которые распространены в этих регионах [136,142]. Имеются указания на связь частоты возникновения случаев РБ с воздействием окружающих воздушных токсинов в период беременности и раннего детства в индустриально-развитых регионах [136,137] .

    Мало что известно об этиологии мутаций «de novo» в половых клетках родителей, согласно современной теории, происходящих преимущественно по мужской линии, но и причастность факторов риска со стороны матерей не исключена [79,163]. Экологические воздействия на одного или обоих родителей могут увеличить риск мутаций «de novo» [79,116,178]. В популяционных исследованиях, проводимых в Нидерландах, Японии и Индии, отмечен повышенный риск развития двусторонней РБ среди детей, отцы которых были более старшего во зраста [135,145]. Это можно объяснить более высокой частотой мутации герминальной линии с увеличением возраста у отцов [128,135, 160,164,189], также возможны мутации во время гаметогенеза и у матерей [131,163,178].

    При наследственной и ненаследственной формах РБ опухоль возникает при инактивации второго неповреждённого аллеля в развивающихся клетках сетчатки. Это второе событие происходит гораздо чаще, чем первое, и более подвержено влияниям окружающей среды [35,36]. Отрицательное действие окружающей среды усиливается такими факторами как условия труда родителей, их вредными привычками, а также пренатальными и перинатальными факторами [58,113,158,163]. Ряд исследований выявили зависимость при РБ воздействия профессиональных вредностей родителей на повышенный риск развития спорадической зародышевой линии [98,117].

    Таким образом, несмотря на многочисленные публикации в зарубежной литературе, посвящённые ретинобластоме, многие вопросы этиопатогенеза заболевания остаются нерешёнными и дискутабельными. Среди авторов отсутствует единство взглядов по поводу факторов, которые убедительно бы идентифицировали причину возникновения наследственной и ненаследственной форм РБ. Не существует никаких знаний об этиологии мутаций в клетках сетчатки, времени их возникновения. Возможно, основной период развития мутаций, приводящих к развитию РБ, это период формирования клеток сетчатки.

    2. Структура пола, расы и возраста пациентов с ретинобластомой

    Большинство исследований в разных частях мира не выявили соответствия заболеваемости РБ с полом ребёнка. В США (1990-1999 гг.), Нигерии по данным различных авторов, заболеваемость РБ превалировала среди девочек [123]. По данным SEER 2000-2009гг. в США, в отличии от предыдущих исследований, стало отмечаться преобладание мальчиков [195]. В Мексике, Китае, большинстве странах Южной Африки исследования показали незначительное преобладание мальчиков как при односторонних, так и при двусторонних случаях [108,114,133,147]. В Великобритании, Пакистане в целом не выявлена разница в распределении РБ по возрастам [105,154]. В Узбекистане, Казахстане, Азербайджане, Таджикистане отмечено преобладание мальчиков. В Российской Федерации, по данным отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца МЗ РФ, среди пациентов с РБ не было выявлено достоверных различий по полу, но отмечено незначительное преобладанием мальчиков при спорадических билатеральных формах [57,59,64]. Зависимости между расовой принадлежностью пациента и частотой возникновения РБ так же не выявлено [146,168].

    Примерно в 90 - 95% случаев РБ диагностируется в возрасте до 5 лет [145,176]. Превалирование детей раннего возраста среди больных РБ, можно объяснить тем, что источником развития опухолевых клеток являются незрелые клетки нейроэпителия. Максимальный уровень заболеваемости приходится на первый год жизни и составляет о Т44, 2 до 67, 9 на 1 млн. новорожденных детей в Европе [156]. Среди пациентов РФ, в течение первых двух лет жизни, РБ выявляется в 66,4% случаев, у 77 % пациентов заболевание диагностируется в возрасте до 3-х лет; у 92,5% - до 5 лет [5,63]. Семейные случаи РБ выявляются в более раннем возрасте, чем спорадические. Двусторонние случаи практически не выявляются у детей старше 3-х лет.

    По данным различных исследований, средний возраст пациентов на момент постановки диагноза имеет различные значения, как в целом, так и для МФ и БФ в отдельности. Диагностика заболевания происходит в более раннем возрасте в Австралии - 21 месяц для односторонних и 5 месяцев для двусторонних форм [112], в Японии - 20,7 и 7,5 месяцев [124], в США - 23 месяца и 13 месяцев соответственно [119].

    Средний возраст на момент постановки диагноза РБ в Индии 24 месяца (29 – для МФ и 19 - для БФ), в Иране - 28, в Корее – 21, в Тайване – 26 (30 и 14 месяцев) [124,126,167,182]. Средний возраст на момент постановки диагноза РБ в странах Азии колеблется от 24 до 32 месяца (29-32 мес. - для односторонних и 14 - 28 мес. - для двусторонних форм) [103,105,122,123,124,127], в странах Африки для всех форм от 24 до 58 месяцев. Более старший возраст пациентов в африканских странах связан с очень поздним выявлением заболевания [103,123,168,182].

    По данным ФГБУ МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца МЗ РФ, в России средний возраст на момент постановки диагноза составил для МФ РБ - 29,6 месяцев, для БФ – 14,6 [64]. Отмечено, что частота выявляемости РБ коррелирует с возрастом, выживаемость со сроками появления опухоли. Как на ранних, так и поздних стадиях заболевания двусторонняя РБ обнаруживается в более раннем возрасте. Таким образом, в литературе имеется достаточно данных об отсутствии связи между полом, расовой принадлежностью пациента и частотой возникновения РБ. Большинство авторов отмечают более раннее выявление заболевания при двустороннем поражении. Лидируют преимущественно пациенты 1-го года жизни. Более старший возраст постановки диагноза в большинстве случаев связан с поздним выявлением заболевания.

    3. Клиника, диагностика и лечение ретинобластомы

    Клиническое изучение РБ свидетельствует о большом разнообразии течения опухолевого процесса, форм, размеров и локализации самой опухоли. Основные две клинические формы РБ: первая – БФ (двусторонняя), вторая – МФ (односторонняя) [13,31,64,111,161]. БФ РБ развивается чаще всего метахронно: один глаз находится в более запущенной стадии, а в другом опухоль имеет меньшие размеры. МФ РБ, или унифокальная встречается значительно чаще.

    РБ может развиваться в любом отделе оптически деятельной части сетчатки. Наиболее ранним признаком развития данного вида опухоли является лёгкое нарушение чёткости рефлекса глазного дна, отсутствие блеска сетчатки в зоне, где в дальнейшем развивается узел РБ. Данные начальные изменения диагностируются крайне редко, так как в амбулаторных условиях, с использованием только обратной офтальмоскопии, особенно у детей до одного года, данные изменения обнаружить достаточно сложно [64].

    Далее в зоне помутнения сетчатки появляется серовато-желтый «очаг», дальнейшая клиническая картина меняется в зависимости от характера роста РБ: эндофитного, экзофитного или смешанного [63,64,111,145]. Эндофитная опухоль распространяется на внутреннюю поверхность сетчатки. Имеет бугристую поверхность, пронизана множеством собственных новообразованных сосудов, отмечается наличие кальцификатов. Опухолевая ткань прорастает в стекловидное тело, образуя отсевы, которые плавают в виде «стеариновых капель», что является основным отличительным признаком эндофитного роста. При экзофитном характер роста опухоль растет между наружными слоями сетчатки и пигментным эпителием. Поверхность опухоли гладкая, четко видны собственные сосуды сетчатки. По мере роста РБ субретинальная жидкость постепенно отслаивает сетчатку. Под ее куполом выявляется проминирующий узел опухоли с очагами кальцификатов. При смешанной форме опухоли наблюдается сочетание признаков первых двух форм [64,139].

    Большинство авторов отмечают, что самыми частыми симптомами РБ являются лейкокория (свечение зрачка) и косоглазие [64,81,107,110,176]. Лейкокория проявляется изменением цвета красного рефлекса с глазного дна на белый, встречается у 70% больных. Свечение возникает в результате отражения света от поверхности белых опухолевых масс [111,145,175]. К сожалению, это свидетельствует чаще уже о наличии опухоли больших размеров. Однако, может быть и проявлением небольшой опухоли, но вызвавшей вторичную отслойку сетчатки. Косоглазие связанно с потерей центрального зрения в одном или обоих глазах [111,125,145]. Может быть ранним симптомом опухолевого процесса при локализации очага в центральных отделах сетчатки. В более поздних стадиях, проявления и симптомы заболевания коррелируют со степенью распространения опухолевого процесса внутри глазного яблока, наличием экстраокулярной инвазии [64,125].

    По мнению ряда авторов, для подтверждения диагноза РБ ведущим методом исследования, простым и быстрым в получении информации, является ультразвуковое сканирование [1,24]. Если опухоль видна офтальмоскопически, акустические исследования необходимы для определения её топографии, наблюдения в динамике, особенно в случае применения органосохраняющих методов лечения [71]. В некоторых случаях, в связи с помутнением оптических сред глаза, а также, если опухоль прикрыта лежащей над ней отслойкой сетчатки, кровоизлиянием, акустические исследования становятся одним из основных методов диагностики. Но следует помнить, что данное исследование может быть неинформативно при малых размерах опухолевого узла (разрешающая способность метода 0,5-0,6 мм) [71,73].

    В настоящее время для визуализации опухоли, как в центральных зонах глазного дна, так и на крайней периферии, что очень важно для ранней диагностики заболевания, используется ретинальная педиатрическая камера RetCam. Фоторегистрация патологических изменений имеет также важное значение и при динамическом наблюдении за опухолевыми очагами [73,77].

    Последнее десятилетие используется метод исследования – оптическая когерентная томография, который позволяет на микронном уровне выявить начальные изменения в слоях сетчатки, дает возможность оценить характер опухолевого роста, позволяет определить истинные размеры РБ на микроуровне, а также зоны её скрытого роста, оценить эффективность лечения РБ, выявить признаки остаточной опухоли [53,72,73,139,184]. В выявлении малых РБ диагностическую ценность приобретает флюоресцентная ангиография, которая обеспечивает визуализацию собственной сосудистой системы опухоли. Это позволяет проводить дифференциальную диагностику симулирующих РБ заболеваний в сомнительных клинических ситуациях [24,94].

    Компьютерная томография (КТ) или магнито-резонансная томография (МРТ) орбит и головного мозга с контрастированием проводятся для определения наличия кальцификатов, исключение экстраокулярного роста и метастазов в центральную нервную систему (ЦНС), для оценки состояния шишковидной железы - исключения трилатеральной формы РБ [24,73,91,174,181].

    Для выявления отдалённого метастазирования выполняется цитологическое исследование костного мозга и спинномозговой жидкости на наличие опухолевых клеток, томография лёгких, эхография брюшной полости, сканирование скелета и мягких тканей. Метастатическая РБ встречается менее чем в 10% случаев и является основной причиной смертности. Чаще всего метастазирует в кости, костный мозг и ЦНС (отдалённое метастазирование). Лимфатическое распространение встречается реже, так как глаз и орбита не имеют лимфатической системы. При экстраокулярном росте РБ высок риск лимфогенной диссеминации, поскольку от век лимфа собирается в предушные, поднижнечелюстные и шейные лимфатические узлы [82,84].

    Ранняя диагностика РБ у новорожденных детей и своевременность постановки правильного диагноза являются важными проблемами офтальмологии.

    РБ достаточно редкое заболевание, поэтому врачи первичного звена за всю свою практическую деятельность могут встретить не более одного случая [15,82,84]. Диагностика РБ представляет определенные трудности для офтальмолога, которые связанны, как с вероятностью гипердиагностирования заболевания, так и с риском недооценки серьезности ситуации, длительным обследованием пациента и тактикой выжидания [23,82,84]. Характерные специфические признаки РБ зависят от размера и локализации опухоли и часто бессимптомны. Начальная РБ обычно «прозрачна», ее легко не заметить. Небольшие одиночные опухоли в центральных отделах могут быть обнаружены случайно офтальмологом на профилактическом осмотре. Следует отметить, что число диагностических ошибок составляет 10 - 30% даже при применении комплексного клинико-инструментального исследования в специализированных офтальмологических центрах [11,23]. Трудности диагностики объясняются разнообразием клинических проявлений, а также сходством с целым рядом патологических состояний стекловидного тела и сетчатки [32,72,84]. Атипичная клиническая картина РБ встречается от 1,4 до 13,0 % случаев. РБ инфильтрирует все слои сетчатки, не формируя узлов, прорастая в передние отделы глаза, симулируя воспалительные изменения [10,13,32,64,72,111].

    Причинами поздней диагностики РБ, по данным исследований, проведённых в ФГБУ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, является в первую очередь: отсутствие онкологической настороженности среди детских педиатров и офтальмологов, соответственно низкое выявление заболевания на профилактических осмотрах - 13%, скрытое течение РБ - 61%, позднее обращение в медицинские учреждения – 19% [81].

    Большинство авторов отмечают, что лечение РБ за последние десятилетия претерпело значительный прогресс [100,101,102,194]. В настоящее время относится к высоко курабельным заболеваниям, с излечением более 90% в развитых странах [64,101,155,188,191]. Современная стратегия лечения пациентов с РБ включает в себя хирургические, лекарственные и лучевые методы, направлена в первую очередь на достижение цели излечения ребёнка, при сохранении глазного яблока как косметического, так и функционирующего органа [28,64,73,125,176,186].

    Ранее преимущественным методом лечения пациентов с РБ являлась безальтернативная первоначальная (инициальная) энуклеация глазного яблока в 100% случаев. И в настоящее время продолжает оставаться основным методом, который составляет 66–75 % при МФ РБ и 17–43 % — при БФ [12,65]. Объясняется это высокой частотой встречаемости далекозашедших (по международной классификации ВОЗ – Т34 ) стадий РБ [73,125]. По данным литературы, в настоящее время первичная энуклеация рекомендуется только при полном отсутствии надежд на эффективность консервативного лечения: при запущенных случаях РБ, сопровождающихся вторичными осложнениями опухолевого процесса (вторичная глаукома, вторичный увеит, гемофтальм), когда имеется тотальная отслойка сетчатки, мультифокальный рост опухоли, при резистентных формах заболевания, которые имеют стабильное отсутствие эффекта от лечения, при рецидивах заболевания после второй линии ПХТ [21,64]. Несвоевременная энуклеация ухудшает прогноз заболевания, увеличивает риск генерализации процесса. При выполнении первичной энуклеации, для определения прогноза заболевания и показаний к проведению адъювантной ПХТ, которая направлена на профилактику метастазирования и рецидивов, используется гистологическая характеристика опухоли [81]. Долгое время ДЛТ так же являлась стандартным методом лечения распространенной интраокулярной РБ. В настоящее время показаниями к добавлению ДЛТ на глазницу является ретроламинарная инвазия зрительного нерва и экстраокулярное распространение РБ [8,81,83]. Сочетание энуклеации глазного яблока с последующим проведением ДЛТ у детей приводила к ряду проблем, связанных со сложностями протезирования и низким косметическим эффектом за счёт деформации орбиты и лицевого скелета [87,88,89]. Грозным осложнением ДЛТ является развитие вторичных опухолей в зоне облучения, так называемые постлучевые злокачественные опухоли [102,125,178].

    В последнее десятилетие на смену безальтернативной энуклеации пришло органосохраняющее лечение, включающее комбинацию хирургических, лекарственных и лучевых методов [73,81,95,97]. С начала 90-х гг. XX века, как общепризнанный современный стандарт, стали использовать системную неоадъювантую ПХТ в качестве первой линии, для достижения редукции опухоли внутри глаза, предотвращения её экстраокулярного распространения, подготовки её к локальным видам лечения. Целью данной ПХТ является уменьшение размеров опухоли. Основана она на применении Карбоплатина – цитостатика платинового ряда, механизм действия которого основан на воздействии на ДНК опухолевой клетки, что приводит к ее разрушению, и в последнее десятилетие стала первоочередным методом лечения РБ. Проникая через гематоофтальмический барьер, препарат избирательно действует на опухолевые клетки, подавляя биосинтез нуклеиновых кислот, что приводит к их гибели [65,96]. Хорошо зарекомендовал себя режим винкристин + этопозид + карбоплатин - VЕC-протокол, разработанный американскими учеными С. Shields с соавт., является наиболее применяемым и известным как хеморедуктация, поскольку приводит к сокращению объема опухоли [178,187].

    Наряду с достаточно высокой эффективностью хеморедуктации, применение её не лишено тяжелых общих побочных реакций [102]. В настоящее время стала более широко использоваться адресная доставка химиопрепаратов в виде внутриартериальной, субконъюнктивальной, субтеноновой и интравитреальной химиотерапии, так называемая локальная химиотерапия [12,22,33,85,99,185]. Субконъюнктивальная и субтеноновая химиотерапия вызывает регрессию опухоли и отсевов в стекловидное тело, не оказывая системной токсичности, но приводит к развитию периорбитального отека [22]. Селективная внутриартериальная химиотерапия (СВАХТ) показана при выявлении экзофитного характера роста опухоли и юкстапапиллярной её локализации, а также при наличии противопоказаний для проведения системной ПХТ [67,68,109,132]. Интравитреальная химиотерапия (ИВХТ) - введение цитостатика в полость стекловидного тела оказывает воздействие непосредственно на опухоль с эндофитным характером роста, при массивной диссеминации опухолевых клеток по сетчатке и наличии витреальных клонов [70,132]. Системная внутривенная ПХТ обеспечивает достаточную концентрацию противоопухолевых препаратов в периферической крови ребёнка, а методы локальной химиотерапии являются дополнительными в составе органосохраняющей терапии [21,22,95]. Последовательные курсы ПХТ, приводя к уменьшению опухоли в объеме, позволяют приступить к методам локальной деструкции, каждый из которых имеет показания к применению в зависимости от размеров опухоли: лазеркоагуляция, криодеструкция, брахитерапия, транспупиллярная термотерапия [17,28,95,96,97,139].

    Брахитерапия (БТ) является методом контактного локального облучения опухоли [73,125]. Используются радиоактивные пластинки, которые подводятся к склере под проекцию основания РБ. Данный метод применяется и при первичных, и при рецидивных интраокулярных РБ [81]. Показаниями к БТ служат одиночные опухоли диаметром менее 18 мм и толщиной меньше 10 мм, отсутствие опухолевых отсевов или ограниченное количество отсевов над поверхностью опухоли, отсутствие опухоли над ДЗН. Используются аппликаторы 125 I и аппликаторы рутений-106 (106 Ru) + родий-106 (106 Rо) [81,125].

    Показаниями к криодеструкции (КД) интраокулярной РБ являются периферические преэкваториально локализованные опухоли, диаметром менее 3,5 мм и толщиной не более 2 мм. Выполняется жидким азотом с температурой на поверхности криоаппликатора - 196°. Криоаппликации наносятся черепицеобразно, с экспозицией 40-60 сек, до появления ледяной сферы в зоне опухоли [73,81,125].

    Лазерное лечение РБ включает в себя методы: фотокоагуляции и транспупиллярную термотерапию (ТТТ). При проведении фотокоагуляции температура в тканях достигает 60°С, вызывая коагуляцию белков и немедленную смерть опухолевых клеток. Лечение аргоновым лазером эффективно при постэкваториальной локализации опухолевых очагов РБ, диаметром менее 3 мм и толщиной 2 мм, без опухолевых отсевов. Методика ТТТ основана на использовании диодного лазера, с помощью которого опухоль разогревается от 45 до 60°С в течение 1 мин. Эффективность данного метода в 83-86% случаев при диаметре основания опухоли менее 3 мм и толщине менее 2 мм. Может применяться как единственный метод лечения при РБ, диаметр основания которых менее 1,5 диаметра ДЗН. ТТТ является неинвазивной, щадящей по отношению к здоровым тканям методикой [73,81,125].

    Выполнение протоколов комбинированного лечения при местно-распространённых стадиях РБ, позволяет избежать энуклеации и экзентерации, в некоторых случаях сохранить функции глаз. Таким образом, современным стандартом лечения РБ является неоадъювантная ПХТ в сочетании с дополнительными методами лечения: БТ, ТТТ, лазеркоагуляцией и КД опухоли. Выбор комбинации методик лечения определяется стадиями заболевания [73,97].

    Среди отдалённых последствий лечения РБ у детей наиболее серьёзными и нередко фатальными являются вторичные опухоли [78, 153]. Чем младше ребёнок на момент получения первичного противоракового лечения, тем выше риск развития второго новообразования. Степень риска развития вторичных злокачественных новообразований зависит от вида применявшейся терапии (ионизирующая терапия - ДЛТ, включение в схему ПХТ алкилирующих препаратов). Общий риск возникновения их после лечения наследственно обусловленной РБ в 20 раз выше, чем в общей популяции.

    При отсутствии лечения РБ - летальный исход. Смерть наступает в результате прорастания в головной мозг с разрушением его структур, а также гематогенного метастазирования в другие органы: головной мозг, легкие, кости, органы брюшной полости.

    Важное значение придаётся диспансеризации пациентов с РБ [16]. При МФ РБ в случае первичной энуклеации диспансерный осмотр пациента проводят каждые 3 месяца с целью контроля течения заболевания в течение года после энуклеации, затем каждые 6 месяцев в течение второго и третьего года, и далее 1 раз в год пожизненно. Органосохраняющие методы лечения требуют особо тщательного диспансерного наблюдения пациентов. При МФ РБ в случае применения данного лечения осмотр в условиях наркоза каждые 1 – 3 месяца до трёх лет наблюдения от окончания лечения, затем каждые 6 месяцев до пяти лет наблюдения, затем ежегодно. Поскольку БФ РБ обладает мультицентрическим характером роста, необходим постоянный контроль для выявления вновь возникших опухолевых очагов. При своевременности их выявления в большинстве случаев удаётся провести повторное органосохраняющее лечение. Поэтому, при БФ РБ проводят осмотр каждые 1 – 3 месяца, в условиях наркоза, до трёх лет наблюдения от окончания лечения, затем каждые 6 месяцев до пяти лет наблюдения, затем ежегодно. Дети с любой формой РБ с диспансерного учета не снимаются [16,86].

    Благодаря даже частично сохранённому зрению, дети становятся более адаптированы в окружающей среде, посещают детские сады и имеют возможность обучения не только в специализированных, но и в общеобразовательных школах, что гарантирует пациенту нормальное психо-физиологическое развитие и позволяет ему избежать развития комплекса неполноценности. Органосохраняющее лечение имеет большую социальную значимость, даёт пациенту с РБ стать полноценным гражданином общества.

    Проведённый анализ литературы, позволил сделать вывод о том, что только раннее выявление РБ, своевременная и интенсивная терапия, длительное диспансерное наблюдение детей по окончании полного курса лечения позволяют в известной мере сохранить зрение и жизнь ребёнка, избежать рецидивов и метастазирования.

    Таким образом, ранняя диагностика РБ способствует проведению комплекса органосохраняющих методов лечения, что имеет большую социальную значимость, так как улучшается качество жизни пациентов за счёт сохранения глазного яблока как функционирующего органа. При не распознанной вовремя РБ и поздней постановке правильного диагноза прогноз ухудшается и увеличивается риск фатального исхода для ребёнка. Поздняя постановка диагноза и ухудшение прогноза напрямую связаны с отсутствием онкологической настороженности, неоправданным затягиванием наблюдения за детьми с неясной внутриглазной патологией.

    4. Выживаемость пациентов с ретинобластомой РБ является злокачественным новообразованием у детей с самыми высокими показателями выживаемости в 21-м веке [100,101].

    В 1930-е годы прошлого столетия в развитых странах выживаемость пациентов с РБ составляла всего лишь 30%, а уже в 1990-е годы около 90%. В настоящее время данное заболевание относится к высоко курабельным, с излечением более 90% в развитых странах [139,140, 145,188,191]. К сожалению, в странах с ограниченными ресурсами, выживаемость пациентов с РБ менее 50 % [147]. От 40 % до 70 % детей с РБ умирают в Азии и Африке, по сравнению с 3%-5 % в Европе, Канаде, США [176]. Вероятность выжить у детей с РБ низкая в менее развитых странах. Отмечается несоответствие выживания пациентов с РБ между странами с высоким уровнем доходов и низким уровнем доходов [124,132,190,191]. Низкий уровень образования, более низкие социально-экономические условия, несостоятельность системы здравоохранения приводит к задержке диагностики и необходимого лечения. Кроме этого, требуется оказание многопрофильной медицинской помощи пациенту.

    В результате, было подсчитано, что около 3000 - 4000 смертей пациентов с РБ ежегодно происходит в мире [139]. Если бы выживаемость во всем мире приблизилась к показателям развитых стран, таких как Европа, США и Японии, количество смертей от РБ могло бы значительно уменьшиться, примерно на 400 детей [139]. Эпидемиологические исследования подчеркивают важность раннего выявления РБ и своевременного направления пациентов на обследование и лечение в специализированные офтальмоонкологические центры [139,144]. РБ остается ЗН у детей с самыми высокими показателями выживания в 21-м веке [100,188]. В США пятилетняя выживаемость пациентов с РБ (2003 - 2009 гг.) составляет 99% (99,8% для МФ, 97,6% для БФ), более 90% сохраняют зрение хотя бы на одном глазу [100,101,191]. В РФ пятилетняя выживаемость данных пациентов составляет 98,6% и 94,5% при односторонней и двусторонней формах соответственно [64]. В развивающихся странах с ограниченными медицинскими ресурсами данный показатель значительно ниже. Выживаемость в странах Латинской Америки составляет 80 - 89%, в Иране и Сингапуре -83 % , в Турции - 82,2 %, в Тайване - 80,9 % , в Китае - 81 % смертность пациентов с РБ за период 1985-2005 гг. составила 92,5% [120,124,147,151,167]. Большинство детей с РБ в развивающихся странах умирают в результате поздней диагностики, отсутствия возможностей выполнения лечения в полном объёме, отказа родителей пациентов от лечения, поиски лечения у народных целителей, что приводит к экстраокулярному распространению опухоли и метастазированию [124,129,148].

    Ранняя диагностика РБ в развитых странах связана, в первую очередь, с лучшей доступностью медицинской помощи, с большей осведомленностью о риске заболевания в случае положительного семейного анамнеза, возможностью выявления случаев РБ при дородовом скрининге. За последние 100 лет РБ прошла путь от 95% смертности до 95% выживаемости. Западный мир имеет отличную пятилетнюю выживаемость пациентов с РБ. После того, как методы энуклеации совершенствовались, процент выживших детей стал увеличиваться, однако, среди выживших пациентов увеличивается риск потомства с наследственной формой заболевания и высоким риском появления других первичных опухолей [48,165]. Увеличилось количество детей с косметическими деформациями в результате удаления глазного яблока и ДЛТ [104], с нарушением зрения [127,141], что влияет на многие аспекты жизни человека.

    Большинство авторов, отмечают улучшение методов лечения детей с РБ, указывают на разработанные новые способы органосохраняющего лечения, применение которых сохраняет способность глаза к видению, без риска для жизни. Соответственно достигнута цель не только выживаемости пациентов, но и сохранения глазного яблока как функционирующего органа.

    Подводя итог обзора литературы, необходимо отметить, что имеется большое количество публикаций зарубежных авторов об эпидемиологии РБ, которые указывают на разноречивые данные показателей заболеваемости и их динамических изменениях в мире. Отмечается дефицит информации об эпидемиологии и динамике заболеваемости РБ на территориях Российской Федерации, имеются лишь единичные публикации. Нет чётких представлений об этиопатогенезе этой злокачественной опухоли, исключая генетические аспекты.

    Проведённый анализ литературы, позволяет сделать выводы о том, что до настоящего времени не выяснены причины, приводящие к неравномерному распространению опухоли на различных территориях. Генетические аспекты ретинобластомы достаточно изучены, но мало что известно о факторах, воздействие которых приводит к данным изменениям в генах. Учёные не прекращают попыток их выявления, выдвигая различные гипотезы. Вопрос о рисках развития заболевания остаётся дискутабельным.

    Не изучены особенности клинических проявлений и течения заболевания у пациентов, проживающих в различных региона мира.

    Таким образом, становится актуальным изучение клинических и эпидемиологических показателей заболеваемости РБ, факторов, способствующих росту числа пациентов, выделения групп риска развития заболевания, для улучшения в дальнейшем раннего выявления случаев РБ.


Страница источника: 19
Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Занимательная аккомодологияЗанимательная аккомодология

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Заболевания глазной поверхности. Взгляд со всех сторонЗаболевания глазной поверхности. Взгляд со всех сторон

Интересное об известномИнтересное об известном

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru