Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

Результаты собственных исследований


1----------

    Особенности клинико-морфологической картины ретроспективной и проспективной групп

     В ретроспективной группе у 101 (97,1%) пациента проведено ликвидационное лечение (энуклеация), у 3 (2,9%) пациентов по показаниям выполнена блокэксцизия опухоли. У 4 (3,9%) пациентов ликвидационному лечению предшествовало органосохранное (курс брахитерапии с применением Ru/Rh офтальмоаппликаторов). По локализации выделяли меланому ЦХ зоны – 26 пациентов (25,0%), хориоидеи – 67 пациентов (64,4%), радужки – 4 пациента (3,9%) и ИЦХ зоны – 7 пациентов (6,7%).

    В проспективной группе у всех 30 пациентов проведена энуклеация. У 2 пациентов (6,7%) ликвидационному лечению предшествовало органосохранное (курс брахитерапии с применением Ru/Rh офтальмоаппликаторов в комбинации с транспупиллярной термотерапией). По локализации выделяли меланому ЦХ зоны – 5 пациентов (16,7%), хориоидеи – 22 пациента (73,3%) и ИЦХ зоны – 3 пациента (10,0%).

    При оценке клинической картины исследовали такие параметры, как возраст и пол пациента, высота и диаметр основания опухоли, гистологический тип, вовлечение в процесс ЦТ, наличие пигментации, гемофтальма, отслойки сетчатки, субретинального экссудата, видимых собственных сосудов опухоли, экстрабульбарного роста и отягощенного семейного анамнеза по онкопатологии. В проспективной группе изучали также параметры акустической плотности, выраженной в условных единицах, в различных отделах опухоли , и ее усредненное значение. В ретроспективной группе выявляли высокую долю УМ с вовлечением ЦТ (35,6%) и вторичной отслойкой сетчатки (71,1%). В проспективной группе доля УМ с экстрабульбарным ростом выше, чем в ретроспективной (16,7% против 10,6%). Также отмечали более высокую частоту отягощенного семейного анамнеза по онкологической патологии (36,7% против 18,3% в ретроспективной группе).

    Ассоциация клинико-морфологических особенностей с молекулярно-генетическими изменениями в клетках УМ

     В 13,5% случаев (n=14) определяли наличие у одного пациента как моносомии 3, так и ПГ в хромосоме 1р. В 5,8% случаев (n=6) выявлены моносомия 3 и метилирование гена RASSF1A. Сочетание ПГ в хромосоме 1р и метилирования гена RASSF1A у одного пациента обнаружено у 8,7% исследуемых (n=9). Наконец, сочетание трех МГИ выявлено у двоих пациентов (1,9%).

    Статистически значимые (p <0,05) ассоциации удалось выявить при сопоставлении пациентов из группы 1 и гистологических типов опухоли. Для данной группы характерно преобладание прогностически неблагоприятных типов – СК и ЭК (77,8%). Анализ ассоциаций гистологических типов УМ с опухолями из групп 2, 3 и 4 не выявил значимых отличий между различными типами УМ. В группе 4 отмечали преобладание веретеноклеточного (ВК) типа УМ (более 65%), что может косвенно свидетельствовать об относительно благоприятном течении процесса, значения статистически значимы (p <0,05). Несмотря на отсутствие МГИ в группе 4 частота ЭК и СК типов УМ составила 34,5%. Распределение типов УМ во всех группах представлено на рис. 5.

    Также в группе 1 выявлена ассоциация с вовлечением ЦТ в опухолевый процесс, фактором, ухудшающий витальный прогноз, что подтверждается в большинстве исследований (Damato B., 2007; Damato B. et al., 2009). В данной группе наблюдали больше половины (51,1%) пациентов с ЦХ и ИЦХ локализацией УМ, при этом ассоциация статистически значима (p=0,038). Данное отличие представляется значимым по сравнению с группами 2, 3 и 4, а также общей когортой пациентов, где преобладали новообразования хориоидальной локализации без вовлечения ЦТ. В группе 2 выявлена значимая ассоциация с экстрабульбарным ростом опухоли, одним из наиболее неблагоприятных прогностических факторов, увеличивающих вероятность развития метастатической болезни. Частота данного признака в группе 2 была максимальной по сравнению с другими группами и составила 16,7%. В группе 3 статистически значимых ассоциаций с клиническими и морфологическими группами не выявлено.

    Выживаемость больных УМ в зависимости от молекулярно-генетических изменений

     Работа выполнена совместно с к.м.н. Амирян А.Г. под руководством проф., д.м.н. Саакян С.В. При анализе общей пятилетней выживаемости пациентов ретроспективной группы (n=104) смертность составила 30,8% (n=32), при этом учитывалась только смертность от метастатической болезни (группа А).

    Живые на момент исследования (n=65, 62,5%) и умершие по другим причинам (n=7, 6,7%) составили 69,2% от общего количества пациентов в исследуемой группе (группа Б). Средний срок наблюдения в общей гр уппе пациентов составил 60,1 ±9,30 месяца, при этом средняя продолжительность жизни пациентов от ликвидационного хирургического лечения до гибели вследствие метастатической болезни – 62,9 ±10,10 месяца. Следует отметить, что в исследование вошли пациенты с «большими» УМ (средняя высота опухоли – 9,3 ±2,7 мм, диаметр основания – 15,7 ±3,6 мм). Отдельный интерес представляло изучение кумулятивной доли выживших в группе 1 (с моносомией 3) (n=45) по сравнению с группой без моносомии (n=59) (см. Рис. 6). Анализ данных показал, что в группе 1 смертность от метастатической болезни превысила выживаемость (53,2% против 46,8%, p=0,0005), что свидетельствует о значимой роли моносомии 3 в выживаемости пациентов с УМ.

    При анализе выживаемости в группах 2 (n=30) и в группе без ПГ в хромосоме 1р (n=74), смертность в группе 2 составила 36,7%, а в группе без ПГ – 28,4%. Различия в выживаемости в двух подгруппах не были статистически значимыми (p=0.064), что свидетельствует об отсутствии роли ПГ в хромосоме 1р в витальном прогнозе при УМ. Схожие данные получены при сопоставлении пациентов из группы 3 (n=23) и группы без метилирования (n=81) (смертность 26,1% и 32,1%, соответственно). Следует отметить, что в отличие от группы 2 данные различия статистически достоверны (p=0,037 по регрессионной модели Кокса), что свидетельствует о более благоприятном характере течения опухолевого процесса в новообразованиях с метилированием гена RASSF1A. В группе пациентов с сочетанием моносомии 3 и ПГ в хромосоме 1р (n=12) смертность составила 75%, что значительно превышает общую онкологическую смертность (p=0,001). При сочетании моносомии 3 и метилирования гена RASSF1A (n=6) мы выявляли смертность в двух третях случаев, то есть в 67,0% (p=0,03), а при сочетании ПГ в хромосоме 1р и метилирования гена RASSF1A (n=9) – в 22,2% случаев (p=0,068). Из двух пациентов, имевших все три МГИ, один умер от метастатической болезни через 51 месяц после лечения. Таким образом, сочетание МГИ при УМ ухудшает витальный прогноз.

    Проведен анализ выживаемости в группе пациентов с наличием хотя бы одной из исследуемых МГИ (n=75) и в группе 4 (n=29) (см. рис. 7). В группе пациентов с наличием МГИ выживаемость составила 62,7%, что несколько ниже, чем в общей когорте пациентов (69,2%). При этом в группе 4 выживаемость существенно выше и составила 86,2% (p=0,057), что обусловлено как отсутствием вышеупомянутых МГИ, так и преобладанием более благоприятных клеточных типов УМ (65,5% ВК меланом). При построении модели Кокса мы рассматривали влияние моносомии 3, ПГ в хромосоме 1р, метилирования гена RASSF1A, а также отсутствие любого из вышеупомянутых изменений на выживаемость (см. табл. 1).

    Наиболее значимый вклад в снижение выживаемости (t=3,47; p=0,0005) вносит наличие моносомии 3. ПГ в хромосоме 1р не оказывает статистически значимого влияния на выживаемость. Метилирование гена RASSF1A достоверно увеличивает выживаемость пациентов с УМ (t=-2,08; p=0,037). Отсутствие исследуемых МГИ также достоверно улучшает прогноз (t=-1,9; p=0,057).

    Клинические, патоморфологические и молекулярно-генетические особенности УМ с высоким риском метастазирования

     Работа выполнена совместно с к.м.н. Амирян А.Г. под руководством проф., д.м.н. Саакян С.В. Для выявления особенностей УМ у пациентов с метастатической болезнью по сравнению с группой контроля проведен анализ клинических, патогистологических и молекулярно-генетических характеристик.

    Пациенты, умершие в результате метастатической болезни, составили 30,8% (n=32, Группа А) от общего количества больных; пациенты, живые на момент исследования или умершие по другим причинам составили 69,2% (n=72, Группа Б).

    Средний возраст на момент начала лечения в группе А составил 56 ±9,4 лет, а в группе Б – 52 ±8,8 года. По полу и возрасту группы статистически не различались. Также не выявлено статистически значимых отличий между группами по таким параметрам, как высота и диаметр основания опухоли. Необходимо отметить, что в исследование вошли пациенты с «большими» УМ (средняя высота опухоли 9,3 ±2,7 мм) и соответствующими показаниями для проведения энуклеации. Таким образом, в данном исследовании не представляется возможным оценить роль размеров УМ как прогностического фактора в связи с однородностью выборки.

    Статистически значимые различия между группами выявлены в распределении патогистологических типов опухоли. Так, в группе А частота ВК типов УМ, характеризующихся наиболее благоприятным течением опухолевого процесса, на 12,9% меньше чем в группе Б и составила 34,3%. В то же время количество пациентов с неблагоприятными типами УМ (СК и ЭК) в группе А составило 2/3 (n=21; 65,7%) от общего количества пациентов в группе. Следует отметить, что доля ЭК УМ в обеих группах (А и Б) отличалась (21,9% и 20,8%, соответственно). В группе А доля УМ с вовлечением в опухолевый процесс цилиарного тела (ЦХ и ИЦХ локализации) достоверно выше, чем в группе Б (43,8% против 30,6%, см. рис. 8). Данный признак, как показано в ряде исследований, относится к наиболее неблагоприятным в отношении витального прогноза (Damato B., 2007; Damato B. et al., 2009).

    При сопоставлении двух групп по таким клиническим признакам, как наличие пигментации, гемофтальма, вторичной отслойки сетчатки, субретинального экссудата и видимых собственных сосудов, статистически значимые различия не выявлены. Необходимо отметить, что разница между группами А и Б по наличию вторичной отслойки сетчатки составила 17,4% (56,2% и 73,6%, соответственно), однако данная закономерность может носить случайный характер. При статистической обработке результатов оценки клинических параметров у пациентов учитывался такой фактор, как прозрачность сред глаза.

    Отдельный интерес представляет ассоциация с развитием метастатической болезни такого неблагоприятного фактора, как наличие экстрабульбарного роста. Большинство авторов рассматривают экстрабульбарный рост опухоли как фактор, значительно ухудшающий витальный прогноз (Gamel G.W. et al., 1992; Harbour J.W., 2009; McLean I.W. et al., 2004). Анализ пациентов из групп А и Б не выявил статистически значимых отличий между группами (p=0,074), при этом частота УМ с наличием экстрабульбарного роста в группах статистически не различалась (12,5% и 9,7%, соответственно; p=0,079). При более детальном анализе размеров экстрабульбарного роста показано, что в группе А из 4-х случаев в 3-х выявлены большие узлы размерами до 9х7 мм, а в одном – небольшие скопления клеток, в то время как в группе Б в 5 случаях из 7 обнаруживали небольшие экстрабульбарные узлы размерами до 1х2 мм.

    При сопоставлении различных нозологических форм онкологической патологии у родственников пациентов с УМ в группах А и Б выявлены значимые (p=0.002) отличия между группами. Так, процент отягощенного семейного онкологического анамнеза в группе А составил 31,2%, а в группе Б – 12,5%.

    Данные различия могут свидетельствовать о значимости семейного фактора в развитии метастатической болезни при УМ. В литературе данный фактор остается несколько недооцененным в связи с его субъективностью.

    Наибольшие различия между двумя группами получены при анализе статуса хромосомы 3. Так, доля УМ с моносомией 3 в группе А превысила таковую в группе Б практически в 3 раза (78,1% против 27,8%). Данные различия статистически значимы (p=0,0001). Несмотря на некоторое преобладание УМ с ПГ в хромосоме 1р в группе А (34,3% против 26,4%), отличия статистически незначимы (p>0,05). Вместе с тем доля УМ с метилированием гена RASSF1A в группах А и Б различалась и составила 18,8% и 23,6% соответственно (p=0,04), что свидетельствует о положительной роли данного фактора в развитии УМ.

    Отсутствие какого-либо из исследуемых МГИ выделено как отдельный прогностический фактор. При сопоставлении пациентов из группы А и Б выявлены статистически значимые различия между группами (p=0,035). Так, в группе А доля пациентов с отсутствием исследуемых МГИ составила 12,5%, в то время как в группе Б – 34,7%.

    Таким образом, для пациентов с УМ с высоким риском метастазирования характерно наличие больших размеров экстрабульбарных очагов, большая частота УМ с вовлечением цилиарного тела, преобладание СК и ЭК увеальных меланом и моносомии 3. У пациентов с УМ с низким риском метастазирования достоверно чаще отмечается метилирование гена RASSF1A.

    Влияние мутаций в онкогенах GNAQ/GNA11 на клинические и морфологические характеристики УМ

    Исследование выполнено совместно с к.б.н. Логиновым В.И. и Бурденным А.М. При ПДРФ-анализе мутации в генах GNAQ и GNA11 выявлены у 27 (90,0%) из 30 обследованных пациентов. Как следует из данных, представленных в таблице 2, мутации в 5 экзоне в гене GNAQ найдены у 5 пациентов (16,7%), в гене GNA11 у 50% обследованных пациентов. В 4 экзоне в гене GNAQ у 12 (40%) пациентов найдены гомозиготные мутации. В 4 экзоне гена GNA11 мутаций не найдено. В 93% случаев (25/27) мутации глутамина в 209-м положении и аргинина в 183-м положении в генах GNAQ и GNA11 взаимоисключающие, что согласуется с данными литературы (Van Raamsdonk C.D. 2009, 2010).

    В 3 случаях из 27 выявлены одновременно две мутации. В случае мутации в паре GNAQ (Gln209)/ GNA11 (Gln209) опухоль имела ЦХ локализацию. В другом случае при выявлении мутации в паре GNAQ (Arg183)/ GNAQ (Gln209) опухоль имела СК тип строения, у пациента присутствовал отягощенный семейный анамнез (у матери выявлен рак молочной железы). В третьем случае, при наличии мутаций в паре GNAQ (Arg183)/ GNA11 (Gln209) опухоль располагалась в хориоидее и имела СК тип строения. В одном случае удалось выявить 3 мутации в генах GNAQ (Arg183)/ GNAQ (Gln209)/ GNA11 (Gln209). У данного пациента опухоль располагалась также в хориоидее и имела ВК тип строения.

    В литературе активно обсуждается роль мутаций в генах GNAQ и GNA11 как механизмов, запускающих опухолевый процесс при УМ (Van Raamsdonk C.D. et al., 2009, 2010; Bauer J. et al., 2009). В нашем исследовании проведена оценка ассоциаций между мутациями в генах GNAQ и GNA11 и комплексом клинических и патоморфологических характеристик. Определена статистически значимая ассоциация частоты мутации глутамина в 209-м положении гена GNAQ с высокой отслойкой сетчатки (4/11 против 1/19, p=0,0472), в то время как с другими клиническими признаками значимых связей не выявлено. Частота мутации в экзоне 5 гена GNA11 в опухоли ВК типа 2,8 раза выше, чем ЭК типа (9/16, 56% против 1/5, 20%).

    Ассоциация мутаций в гене ABCB1/MDR1 с риском развития УМ

    Исследование выполнено совместно с к.б.н. Логиновым В.И. и Бурденным А.М. Впервые в эксперименте in vivo проведен анализ мутаций в генн ABCB1 при УМ. Распределение частот аллелей и генотипов сайта C3435T гена АBСB1 в контрольной группе и группе больных УМ представлено в таблице 3.

    В 80% случаев выявлен аллель С, что свидетельствует о высокой специфичности данного аллеля для УМ. При этом в опытной группе аллель С встречался почти в 2 раза чаще, чем в контрольной (80% против 41,7%). Показана достоверная ассоциация предрасполагающего генотипа СС гена АBСB1 с риском развития УМ. Так, частота данного генотипа в проспективной группе (n=30) оказалась в 4 раза выше по сравнению с группой контроля (n=60), в тоже время генотип ТТ у больных обнаружен не был. Ассоциация генотипа CТ с риском развития УМ отмечалась в 40% случаев от общего количества аллелей С, тем не менее, данная ассоциация статистически не значима (p>0,05). Можно предположить, что наличие аллеля С является неблагоприятным фактором при развитии УМ, в то время как аллель Т можно рассматривать как благоприятный фактор.

    Корреляция частот генотипов СТ и СС сайта C3435T гена АBСB1 с параметрами прогрессии УМ представлены на рис. 9.


Страница источника: 12

Федоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XIV Всероссийской научно-практической конференцииФедоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XI...

Восток – Запад 2017 Международная научно-практическая конференция по офтальмологииВосток – Запад 2017 Международная научно-практическая конфер...

Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Новые технологии в контактной коррекции.  В рамках  Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии - 2017»Новые технологии в контактной коррекции. В рамках Всеросси...

Новые технологии в офтальмологии -  2017 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии - 2017 Всероссийская научн...

XVI Всероссийская школа офтальмологаXVI Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017 ХV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмологов «Невские горизонты - 2016»Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмо...

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru