Сборники статей


 Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

Анализ клинического случая семейной врожденной аниридии, ассоциированной с вариантом интронной последовательности гена РАХ6


1Чебоксарский филиал «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава РФ
2Медико-генетический научный центр Российской академии медицинских наук
3Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации

     Врожденная аниридия (ВА) (OMIM #106210) – редкая панокулярная патология, нарушающая развитие многих структур глаза и возникающая в 85-95% случаев в результате гетерозиготных мутаций в гене PAX6 (OMIM *607108; 11p13) [6, 7, 10]. Аниридия характеризуется полным или частичным отсутствием радужной оболочки. Наследуется аутосомно-доминантно, с полной пенетрантностью и различной экспрессивностью. Наблюдается внутрисемейная вариабельность фенотипов и вариабельность проявлений разных типов мутаций в гене РАХ6. В частности, степень потери радужной ткани может варьировать от небольшой гипоплазии радужки до полного ее отсутствия на обоих глазах [8, 9, 12]. Кроме потери ткани радужки, аниридия сопровождается повреждением других глазных структур, таких как роговица, хрусталик, зрительный нерв и сетчатка.

    Ген РАХ6 кодирует высоко консервативный у всех видов позвоночных животных транскрипционный фактор, состоящий из нескольких функциональных доменов: двух ДНК-связывающих доменов парного бокса (PD) и гомеодомена (НD), линкерной области между ними и расположенного в С-конце трансактиваторного PST домена [12]. Данный белок играет ключевую роль в процессах регуляции эмбрионального развития глаза, центральной нервной системы, некоторых других важнейших органов и систем. На сегодня зарегистрировано более 600 различных мутаций в гене PAX6, ассоциированных с фенотипом врожденной аниридии. По типу мутаций чаще всего определяются небольшие внутригенные изменения, приводящие к образованию преждевременного стоп кодона. Независимо от своего расположения такие мутации в гене PAX6 приводят к потере одного функционально активного аллеля. Оставшегося нормального аллеля недостаточно для обеспечения нужного уровня экспрессии гена и выполнения белком PAX6 своих функций. Действие мутаций, приводящих к изменению сплайсинга, не так единообразно и однозначно. Они ассоциированы с фенотипами, характеризующимися сложными поражениями радужки и других структур глаза. Обнаруживаемые при врожденной аниридиии мутации равномерно распределены по последовательности всего гена PAX6, встречаются они и в мотиве PST домена.

    Цель

    Клинико-генетический анализ семьи с мутацией в трансактиваторной последовательности PST домена гена РАХ6, ассоциированной с фенотипом частичной аниридии.

    Материал и методы

    С целью верификации диагноза ВА было проведено полное офтальмологическое обследование 2 пациентов (4 глаза) из одной семьи. Осмотр включал визометрию, рефрактометрию на аппарате «Tomey RC-5000» (Tomey, Япония), пневмотонометрию на приборе «NIDEK NT-530» (NIDEK, Япония), гониоскопию, фоторегистрацию переднего отрезка глаза, а также выявление сопутствующей патологии. По данным биомикроскопии на щелевой лампе «SL-980-5x» (C.S.O., Италия) и осмотра глазного дна асферической линзой OsherMaxField 78D (Ocular Instruments Inc., США) определялась степень сохранности радужной ткани, вовлеченность в патологический процесс роговицы, хрусталика, сетчатки и диска зрительного нерва. В ходе генетического обследования был проанализирован кодирующий регион гена PAX6 с помощью прямого двунаправленного секвенирования.

    Результаты

    Под наблюдением находятся два члена одной семьи с клинической картиной ВА. Пробанд – 33-летний мужчина, армянин, с картиной частичной аниридии, небольшим горизонтальным нистагмом и ядерной пылевидной катарактой на обоих глазах (рис. 1). Порошкообразные точечные низкоинтенсивные помутнения хрусталика локализуются в ядерных слоях и не затрагивают оптическую ось глаза. Точный возраст появления катаракты не удается точно установить из-за незначительных помутнений хрусталиковых масс и отсутствия анамнестических данных. По данным гониоскопии структуры угла передней камеры не дифференцируются, синехий нет, остатки рудиментарной радужной ткани по всей окружности прикрывают дренажные структуры глаза, прикрепляясь на уровне склеральной шпоры. Результатом осмотра глазного дна обоих глаз стало выявление фовеальной гипоплазии (отсутствие фовеального рефлекса, сглаженность центральной ямки) и признаков периферической хориоретинальной дистрофии в виде инеевидных изменений, не требующих на момент осмотра лазерного укрепления. Диск зрительного нерва (ДЗН) без явной патологии, бледно-розовый, границы четкие, небольшой миопический конус, экскавация диска физиологическая. Изменения роговицы при ее биомикроскопии соответствуют I стадии кератопатии по U. Eden [1] и характеризуются наличием легкого периферического помутнения с врастанием по всей окружности тонких сосудов со стороны лимба. Патологические изменения (выраженность кератопатии, помутнений в хрусталике, присутствие радужной ткани, гониоскопическая и офтальмоскопическая картины) не отличаются особой асимметрией на обоих глазах. Данные рефрактометрии выявили наличие миопической рефракции на обоих глазах: на OD сфероэквивалент составил – 7,25 дптр, на OS – 5,5 дптр. Острота зрения без коррекции составила 0,04, с миопической коррекцией - 0,1 на обоих глазах. Величина ВГД в пределах статистической нормы: правый глаз – 20 мм рт. ст., левый глаз – 24 мм рт.ст. По данным тонографии определяется легкая асимметрия гидродинамики между глазами, не выходящая за границы нормы (небольшое снижение скорости оттока жидкости и увеличение коэффициента Беккера на OS). Пациент соматически здоров.

    Дочь пробанда, 5 лет. Размеры глаза, диаметр роговицы соответствуют возрастной норме, определяется небольшой мелкоразмашистый нистагм. При биомикроскопии глаза определяется частичная аниридия на обоих глазах в виде колобомоподобного дефекта радужной оболочки. Структура представленной радужной ткани слегка дистрофична, отсутствует характерный лакунарный рисунок, имеется широкая полоса пигментной зрачковой каймы, распыление пигмента по передней поверхности радужки, зрачковый край изменен по всей окружности без сохранения интактных участков. Наиболее выраженный дефект сосудистой ткани расположен в нижне-носовом квадранте радужки. При осмотре хрусталика обнаружены незначительные точечные единичные помутнения в кортикальных слоях хрусталика на OD и передняя полярная катаракта на OS с визуализацией остатков элементов сосудистой сумки хрусталика на его передней поверхности (tunica vasculosa lentis) (рис. 2). Катарактальные помутнения на OS были замечены с рождения без признаков прогрессирования на момент осмотра. Офтальмоскопия глазного дна подтвердила наличие гипоплазии фовеа и неизмененных параметров ДЗН. По данным визометрии острота зрения на OD составила 0,3-0,4 без коррекции, на OS – 0,04, что объясняется депривацией центральной остроты зрения в связи с катарактальными помутнениями, расположенными по оптической оси. Роговичные изменения минимальны и соответствуют I стадии кератопатии. Рефракционные отклонения на OD не выявлены, на OS обнаружена небольшая гиперметропия в 1,5 дптр., коррекция которой позволяет повысить остроту зрения на OS до 0,1. Данные тонометрии без патологических отклонений OU – 14 мм рт.ст. Соматический статус пациентки характеризуется наличием расширения лоханки левой почки, общий анализ мочи без патологических изменений.

    Жена пробанда соматически и офтальмологически здорова, по национальности чувашка. Родители пробанда также не имеют в анамнезе окулярной патологии, армяне по национальности, близкородственные браки в семьях родителей не зафиксированы, это первый случай подобного поражения глаз в роду.

    В результате проведения прямого секвенирования кодирующей последовательности гена PAX6 у пациентов обнаружена замена в положении +6 неподалеку от донорного сайта сплайсинга интрона 11 - с.1032+6T>G (IVS 11 ds T- G+6) в последовательности, соответствующей PST домену.

    Обсуждение. Хотя при врожденной изолированной аниридии мутации в гене PAX6 обнаруживаются в 95% случаев, при наблюдении более сложных фенотипов, отличных от типичного «аниридийного», который ассоциирован с нонсенс мутациями или мутациями сдвига рамки, приводящими к возникновению преждевременного стоп кодона, возникает необходимость дифференциальной диагностики с другими врожденными патологиями глаз (аномалией Петерса, синдромом Аксенфельда – Ригера и пр.).

    В описываемой семье у пробанда клинические признаки заболевания укладываются в фенотип врожденной аниридии, однако интенсивность их проявлений минимальна. Незначительная кератопатия, точечные помутнения в хрусталике, компенсированное внутриглазное давление – все говорит о благоприятном течении болезни. В отличие от отца, у дочери пробанда дефект радужной оболочки глаза имитирует колобому (MIM: 120200, 21620), которая, как правило, определяется как двухсторонний или односторонний дефект нижне-носовой части радужки [3]. Описано несколько генетических вариантов изолированных колобом радужки, часть из которых наследуются аутосомно-доминантно, а часть – аутосомно-рецессивно (локализация гена не известна). Для одного из аутосомно-доминантных вариантов описана единственная обнаруженная миссенс-мутация в гене РАХ6 Phe258Ser у годовалого пациента с колобомой радужки, сетчатки, сосудистой оболочки и зрительного нерва. Обнаруженная при аутосомно-доминантно наследуемой колобоме мутация в другом гене – SHH (MIM: 600725), также приводят к сочетанной аномалии развития глаз [3]. Почти во всех описанных случаях колобом имеет место патология сразу нескольких отделов сосудистой оболочки и глаза в целом. В нашем случае нам не удалось обнаружить колобомы других отделов сосудистого тракта у дочери пробанда ни по данным ультразвуковой биомикроскопии, ни при офтальмоскопии глазного дна. Однако в целях исключения наличия колобомы цилиарного тела необходимо дополнительное обследование пациентки при помощи оптической когерентной томографии и ультразвуковой биомикроскопии переднего отрезка глаза.

    Помимо различного объема сохраненной радужной ткани, фенотипические различия проявляются разными видами катарактальных помутнений. Для отца характеры пылевидные вкрапления в ядерных слоях хрусталика, тогда как у дочери определяется передняя полярная катаракта. Выявляются различия и на уровне рефракции глаза: миопия высокой степени у отца и соразмерная возрасту рефракция у дочери пробанда. Обнаруженные клинические признаки заболевания в очередной раз подтверждают наличие внутрисемейной вариабельности фенотипов при ВА.

    Обнаруженная мутация в интроне 11 гена РАХ6 с.1032+6T>G (IVS 11dsT-G+6) упоминается в литературе в аспекте формирования атипичного аниридийного фенотипа с условно сохранной радужной оболочкой и признаками недостаточности стволовых лимбальных клеток [11]. В указанной работе Н. Skeens c соавторами данная замена характеризуется как определенная последовательность, точно не определенная как мутация, ведущая к аниридийному фенотипу.

    Данное изменение было зарегистрировано в базах данных о мутациях человека LOVD (Leiden Open Variation Database) [2]. Предсказательная программа HSF считает эту замену потенциально патогенной мутацией с возможным влиянием на сплайсинг путем создания интронных сайленсеров сплайсинга [4]. Патологическое значение интронного варианта с.1032+6T>G не считается полностью доказанным. Однако решающее значение в суждении о ее патогенности имеют три факта. Во-первых, такая замена ни разу не встретилась в базе полноэкзомных данных 60706 неродственных людей из разных популяций Exome Aggregation Consortium (ExAC) [1]. Во-вторых, ранее уже была показана ассоциация данной замены с аниридийным фенотипом. И, в-третьих, в описываемом семейном случае врожденной аниридии, обнаруженная интронная замена с.1032+6T>G косегрегирует с фенотипом болезни в данной семье. Все это позволяет считать интронный вариант с.1032+6T>G патологически значимым.

    Заключение

    Таким образом, в ходе исследования описан необычный «аниридийный» фенотип в семье, представленной двумя пациентами, подтверждена патологическая значимость интронной замены с.1032+6T>G в гена РАХ6 в формировании фенотипа врожденной аниридии. Анализ клинической картины заболевания в двух поколениях одной семьи выявил ее значительную вариабельность, характеризующую эффект мутаций гена PAX6, приводящих к изменению сплайсинга.


Страница источника: 45

Фемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всероссийская научно-практическая конференцияФемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всеросси...

Федоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практичес...

Федоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XIV Всероссийской научно-практической конференцииФедоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XI...

Актуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная ...

Восток – Запад 2017 Международная научно-практическая конференция по офтальмологииВосток – Запад 2017 Международная научно-практическая конфер...

Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Новые технологии в контактной коррекции.  В рамках  Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии - 2017»Новые технологии в контактной коррекции. В рамках Всеросси...

Новые технологии в офтальмологии -  2017 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии - 2017 Всероссийская научн...

XVI Всероссийская школа офтальмологаXVI Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017 ХV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмологов «Невские горизонты - 2016»Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмо...

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru