Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

Новые факторы прогрессирования глаукомы: бета-амилоид и тау-белок


1Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
2Башкирский государственный медицинский университет

    В последние годы первичную открытоугольную глаукому (ПОУГ) относят к нейродегенеративным заболеваниям [1,4,6,31,32]. Все больше литературных данных накапливается о том, что нейродегенеративные изменения при ПОУГ происходят не только в сетчатке и диске зрительного нерва, но и на протяжении всего зрительного пути [2,6,31,32]. Так при помощи МРТ диагностики F.G. Garaci с соавт. [23] показали достоверное уменьшение диаметра зрительного нерва и снижение плотности сигнала с области зрительной лучистости у пациентов с ПОУГ на различных стадиях заболевания. Зависимость изменений от стадии заболевания была очень высокой, коэффициент корреляции между группами составил в среднем г =0,8087, р < 0,0001. Разрешение МРТ в 3 тесла позволило определить не только плотность и размер латеральных коленчатых тел (ЛКТ) у больных с глаукомой, но и измерить их объем [18]. Средние объемы ЛКТ в контрольной группе пациентов составили 98,0 ± 27,2 мм3 (справа) и 93,7 ± 25,8 мм3 (слева), а у пациентов с глаукомой были значительно меньше, соответственно 85,2 ± 27,1 и 80,5 ± 23,6 мм3 (р < 0,001) [18]. Нейродегенеративные изменения ЛКТ и зрительной коры у больных ПОУГ также продемонстрированы в работах, как иностранных, так и российских ученых [1,29,30].

    В эксперименте у обезьян при офтальмогипертензии детально описаны патоморфологические изменения в центральной части зрительного анализатора [16]. При морфологических исследованиях головного мозга животных с экспериментальной глаукомой установлена значительная атрофия ЛКТ, причем выраженность атрофии напрямую зависела от длительности офтальмогипертензии и соответствовала изменениям в диске зрительного нерва. Воспроизведение адреналин —индуцированной глаукомы у кроликов также приводило к развитию глаукомного симптомокомплекса не только в глазном яблоке, но и к нейродегенеративным изменениям зрительного пути до коры [2], степень этих изменений отягощалась длительностью эксперимента.

    Открытым остается вопрос о механизмах нейродегенерации глаукомной оптической нейропатии [3,4,6]. Теория А.П. Нестерова о влиянии аксоплазматического тока на нейродегенерацию аксонов зрительного нерва подтверждается тем, что изменения при глаукоме выходят далеко за рамки глазного яблока. В литературе всё чаще встречаются работы, свидетельствующие о наличии тесных связей первичной глаукомы с такими нейродегенеративными заболеваниями, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [4,13,32,53]. Несомненно, между ними есть много общего: рост численности заболеваемости с возрастом, избранное поражение определенного вида нейронов, один и тот же механизм гибели нервной клетки. Патогенез болезни Альцгеймера до конца не изучен, как и в случае с ПОУГ, но значимыми факторами прогрессивания нейродегенерации при данном заболевании считаются наличие измененных протеинов: бета —амилоида и тау —белок [45].

    В данном обзоре литературы обобщены данные о влиянии бета —амилоида и тау —белка на прогрессирование нейродегенеративного процесса при ПОУГ.

    О значении бета —амилоида. Как известно, бета —амилоид является важным патогенетическим звеном в болезни Альцгеймера. Образование этого белка происходит при ферментном расщеплении предшественника бета —амилоида APP (Amyloid precursor protein), который является трансмембранным белком. В процессе протеолиза АРР происходит скопление и агрегация нейротоксичной формы бета —амилоида. Отложения фибрилл и аморфных конгломератов бета —амилоида приводит к образованию внеклеточных амилоидных бляшек. Скопление бета —амилоида приводит к нарушению межсинаптической нейрональной передачи и формирование вторичной трансинаптической нейродегенерации, разрастание астроцитов и активация нейроглии. В организме человека ген APP расположен на хромосоме 21 в виде трех основных изоформ (АРР695, АРР751 и АРР770) [25]. Экспрессия APP происходит в высших отделах головного мозга и затем транспортируется антерградно в нейроны (например от зрительной коры до гангионарных клеток сетчатки) [14]. Биологическая функция АРР заключается в модуляции роста нейронов [36], синаптической активности [33,56,63] и межсинаптической передачи [72]. В сетчатки он необходим для полноценного ретиногенеза [21]. В эксперименте на мышах было показано, что выключение экспрессии АРР приводит к нарушению дифференциации клеток сетчатки. Хотя основная роль АРР в сетчатке это все же осуществление межсинаптической нейропередачи [35].

    О значении тау —белка. Тау —белок важный компонент внутриклеточного транспорта биологических веществ. Он является связующим белком микротрубочек аксоплазмотического тока. В определенных патологических условиях тау —белок может под воздействием реакции фосфорилирования образовывать нерастворимые нитевидные агреганты, которые являются основным компонентом нейрофибриллярных клубочков (NFTs). Кодируется тау —белок геном тау —белка для стабилизации микротрубочек (МАРТ) в хромосоме 17 в положении 17q21. Экспрессия тау —белка происходит как в высших отделах головного мозга, так и в аксонах нейронов [47].

    Основной функцией тау —белка является стабилизация микротрубочек [67]. Однако он обладает свойствами универсального регулятора внутриклеточных взаимодействий в ЦНС. Благодаря способности разрывать связь в микротрубочках он останавливает процессы передачи патологического сигнала внутри нейрона [20]. Также тау —белок оказывает активное влияние на рост и развитие нейронов [40]. В эксперименте на мышах с выключением экспрессии тау —белка резко снижался нейрогенез [37].

    В сетчатке тау —белок не только поддерживает цитоскелет и регулирует аксональный транспорт в нейронах, но также влияет на накопление бета —амилоида и сигнализацию к устойчивости нервных клеток [50, 51, 57].

    Зрительные нарушения у больных с болезнью Альцгеймера. Начиная с 1987 года в литературе описываются различные изменения зрительных функций у больных с болезнью Альцгеймера [15]. Известно, что при болезни Альцгеймера нейродегенеративным изменениям подвергаются холинэргические нейроны и страдают в первую очередь когнитивные функции (память, рассудок и т.д.). При этом у них часто возникают трудности при чтении и в поиске предметов[42, 44, 46]. У таких больных констатировались нарушения восприятия глубины, структуры и цвета предметов [17,24,55]. Долгое время эти зрительные нарушения объясняли повреждением нейронов зрительного пути [49]. Однако, со временем появлялись доказательства, что про болезни Альцгеймера изменения происходят не только в ЦНС, но и в самой сетчатке [70]. При помощи оптической когерентной томографии сетчатки у больных с болезнью Альцгеймера было выявлено значительное уменьшение толщины сетчатки в парапапилярной зоне, по сравнению с контрольной группой [5,12,39,60,62,]. Также у больных с болезнью Альцгеймера наблюдали изменения зрительного нерва. При помощи конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии было выявлено уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки, объема нейроретинального ободка и увеличение отношения экскавации к диску зрительного нерва [19]. Эти данные были подтверждены при патологоанатомическом исследовании глаз. При гистопатологическом анализе сетчатки у больных с болезнью Альцгеймера выявляли уменьшение толщины слоя нервных волокон, количества крупных ганглионарных клеток и диаметра ДЗН [34,65].

    Также у пациентов с болезнью Альцгеймера описана высокая частота встречаемости ПОУГ [11,68]. По данным разных авторов у больных с болезнью Альцгеймера заболеваемость глаукомой в 2,5 —5 раз больше, чем в общей популяции. Примечательно, что у больных с болезнью Альцгеймера также как и у больных с глаукомой происходит гибель ганглионарных клеток сетчатки и аксонов зрительного нерва по пути апоптоза [10]. Кроме того, наблюдаются схожие дефекты поля зрения и показатели ЭРГ [22,58,61,64]. Таким образом, возможно, что в механизмах нейродегенерации при глаукоме, как и в случае у больных Альцгеймером, определенную роль играют бета —амилоид и тау —белок.

    Бета —амилоид и глаукома. В последние годы исследователи уделяют большое внимание роли бета —амилоида в развитии глаукомной нейрооптикопатии [74,75]. Так, при моделировании офтальмогипертензии у мышей было выявлено повышенное количество белка  — предшественника бета —амилоида у более взрослых мышей по сравнению с молодыми и интактными животными [26]. Другими авторами также было выявлено присутствие бета —амилоида у мышей с экспериментальной глаукомой, при этом уровень его носил дозозависимый эффект [54]. Введение веществ, блокирующих бета —амилоид (ингибитора бета —секретазы, антитела к анти —бета —амилоиду, антиагрегант бета —амилоида «Конго красный»), оказывало нейропротективный эффект при экспериментальной глаукоме [27]. Также на культуре выделенных ганглионарных клеток сетчатки мышей было продемонстрировано нейротоксическое действие предшественника бета —амилоида в присутствии индуктора синтеза бета —амилоида. Дегенерация нейронов сетчатки была пропорциональна времени воздействия БА и его концентрации. При добавлении в культуру клеток ингибитора синтеза бета —амилоида гибель клеток прекращалась [69].

    Сывороточный амилоид при помощи ПЦР —реакции был также обнаружен у пациентов с глаукомой в трабекулярной зоне, а его уровень в сыворотке крови был выше, чем у пациентов без глаукомы [71]. Существует мнение, что прогрессирование глаукомы напрямую связано с уровнем бета —амилоида и тау —белка в спинномозговой жидкости у пациентов ПОУГ [59]. В настоящее время активно рассматривается возможность апробации препаратов, применяемых в лечении нейродегенеративных расстройств при болезни Альцгеймера, в терапии глаукомной нейрооптикопатии [8,43].

    Особый интерес представляет результаты патологоанатомического исследования людей с ПОУГ [1]. В обоих случаях у умерших пациентов, при жизни страдавших ПОУГ, выявлены процессы нейродегенерации. В дегенеративный процесс были вовлечены все уровни центрального отдела зрительного анализатора, но наиболее заметно – область зрительной коры в районе шпорной борозды. Особо следует выделить тот факт, что в зрительном нерве и в IV–V слоях коры головного мозга были обнаружены амилоидные бляшки и тельца.

    Митохондриальная дисфункция и бета —амилоид. Нейротоксичный эффект бета —амилоида напрямую связан с его способность открывать митохондриальные поры [8]. Механизм активации апоптоза по митохондриальному пути бета —амилоидом связывают со нарушением баланса Са2+. При этом нарушается гомеостаз кальция в цитозоле нервной клетке, митохондрии набухают, высвобождаются активаторы каспаз, запускается механизм необратимой гибели клетки по пути апоптоза [38,52,66]. Апоптоз это основной механизм гибели клетки при нейродегенеративных заболеваниях. Сигналы от поврежденных участков клетки сходятся на митохондриях, вызывая повышение проницаемости обеих мембран, снижение мембранного потенциала и высвобождение белков апоптоза  — апоптоз —индуцирующего фактора (AIF), SMAC (second mitochondria —derived activator of caspases) и некоторых прокаспаз  — из межмембранного пространства. При поступлении апоптотического сигнала происходит транслокация AIF из митохондрии в цитоплазму, а затем в ядро.

    Клинические исследования показали, что средняя активность митохондриальной функции была снижена на 21% у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой по сравнению с людьми соответствующего возраста (р < 0,001) [9].

    Тау —белок и глаукома. При иммуногистохимическом исследовании ткани сетчатки у людей в возрасте от 49 до 87 лет была обнаружена прямая корреляция между количеством тау —позитивных ганглионарных клеток сетчатки и возрастом. Также диффузное расположение не фосфорилированного тау —белка было обнаружено во внутреннем ядерном слое сетчатки, а тау —белок в агрегатном состояние был обнаружен в цитоплазме фоторецепторов. При этом тау —белок в сетчатке присутствовал у всех людей старше 63 лет [48]. По данным исследователей тау —белок определяется и в сетчатке больных с глаукомой, но в гораздо меньшем количестве. Однако, при исследование с моноклональными антителами AT8 на выявление фосфорилированного тау —белка у больных глаукомой был выявлен гиперфосфорилированный тау —белок, который играет значимую роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Локализован он был больше во внутреннем плексиформном слое, а также в ганглионарных волокнах сетчатки [28]. Повышенное содержание фосфорилированного тау —белка у пациентов с глаукомой указывает на подтверждение гипотезы, что прогрессирование нейродегенерации при глаукоме происходит по сходному пути как при болезни Альцгеймера. Этим также объясняется факт большой встречаемости глаукомы у больных с болезнью Альцгеймера. Авторы также указывают, что изменение динамики движения и давления спинномозговой жидкости может влиять на транспортировку тау —белка и бета —амилоида в супрахориоидальное пространство и на прогрессирование глаукомы [28].

    Таким образом, в представленном обзоре литературных данных мы попытались привести доказательную базу того, что прогрессирование нейродегенеративных изменений при глаукоме может быть обусловлено патологическим бета —амилоидом и гиперфосфорилированным тау —белком. При этом остается не решеным вопрос о направлении прогрессировании нейродегенерации в проводящих путях зрительного анализатора при ПОУГ.


Страница источника: 65

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Эндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференцияЭндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференция

Сателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенациональн...

Фемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всероссийская научно-практическая конференцияФемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всеросси...

Федоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практичес...

Федоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XIV Всероссийской научно-практической конференцииФедоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XI...

Актуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная ...

Восток – Запад 2017 Международная научно-практическая конференция по офтальмологииВосток – Запад 2017 Международная научно-практическая конфер...

Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Новые технологии в контактной коррекции.  В рамках  Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии - 2017»Новые технологии в контактной коррекции. В рамках Всеросси...

Новые технологии в офтальмологии -  2017 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии - 2017 Всероссийская научн...

XVI Всероссийская школа офтальмологаXVI Всероссийская школа офтальмолога

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017 ХV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмологов «Невские горизонты - 2016»Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмо...

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Рейтинг@Mail.ru