Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

1.3.Учение о гематоофтальмическом барьере и привилегированности роговицы в свете приживления сквозного трансплантата роговицы


1----------

     Понятие иммунной привилегированности впервые было предложено в 1940-ых годах Нобелевским лауреатом, P.B. Medawar с соавторами [158]. Они зафиксировали длительное выживание чужеродной ткани, помещенной в переднюю камеру глаза и в мозг. Тогда, считалось, что у глаза и мозга существует анатомический (гематоофтальмический) барьер и что низкий процент отторжения трансплантатов происходит из-за «иммунологического невежества» [158]. Однако, позже, феномен отсутствия развития реакции отторжения был объяснен J.W.Streilein и коллегами тем, что это происходит не только из-за «иммунологического невежества», а также из-за механизма активного иммунного подавления [211, 209, 164, 165]. В настоящее время, преобладают три главных теории патогенеза молекулярных механизмов иммунной привилегированности глаза: первая – в глазу есть анатомические, клеточные и молекулярные барьеры; вторая – переднекамерно-ассоциированное иммунное отклонение или переднекамерный гемато-офтальмический барьер (anterior chamber associated immune deviation - ACAID) [228, 227]; третья – иммунное подавление, которое обеспечивает микроокружение в глазу (immune suppressive microenvironment in the eye) [123].

    Также показано, что клетки эпителия роговицы, кератоциты и эндотелиальные клетки не экспрессируют молекулы класса II MHC (Major Histocompability Complex – главный комплекс гистосовместимости), а экспрессируют только низкие уровни молекул класса I MHC [210, 224]. Это означает, что главной мишенью при реакции отторжения становятся не антигены MHC, а минорные H-антигены в роговичных аллотрансплантатах [202]. Кроме того, дендритные клетки II класса MHC-позитивные и макрофаги, отсутствующие в центральной зоне нормальной роговой оболочки, могут обнаруживаться только на периферии роговицы – у лимба [210].

    В подтверждение третьей теории «иммунной привилегированности» роговицы было обнаружено, что профиль цитокинов с преобладанием противовоспалительных (IL-10) и иммуносупрессирующих (TGFβ), содержащихся во влаге передней камеры способствует снижению активности клеток Лангерганса (дендритных клеток) в тканях роговицы [84, 204, 205, 199]. Обнаруженное присутствие малого числа мультипотентных мезенхимных стволовых клеток (ММСК) по фенотипу сходных с костномозговыми, которые не экспрессируют HLA-антигены (Human Leukocyte Antigens – человеческие лейкоцитарные антигены) класса II в нормальной роговой оболочке, но возможно, играющих роль зрелых антигенпрезентирующих клеток (АПК) [110], способствует тому, что роль представления антигена в регионарных лимфатических узлах после трансплантации донорской роговицы выполняют, главным образом, АПК реципиента с экспрессированными молекулами класса II MHC на их поверхности, а не АПК донора [202, 203]. Таким образом, учитывая вышеперечисленное, а также то, что здоровая, неповрежденная роговица не содержит кровеносных и лимфатических сосудов, становится понятным, почему временной интервал между трансплантацией донорской роговицы, распознаванием антигена в регионарных лимфатических узлах и возникновением эффекторного ответа повреждающего трансплантат значительно удлиняется [76].

    Главным механизмом эффекторного ответа в реакции отторжения трансплантата роговицы, как считают, является реакция гиперчувствительности замедленного типа, с реакцией, предназначенной для антигенов минорных Н-генов гистосовместимости, а не атаки цитостатическими T- клетками и молекул MHC донора [202, 203].

    Таким образом, можно заключить, что посттрансплантационный иммунный ответ при пересадке роговицы менее выражен по сравнению с иммунной реакцией при пересадке других органов и тканей, не только благодаря анатомическим особенностям строения роговицы, но также и ее низкой антигенности при развитии вышеописанных механизмов представления антигена и эффекторного ответа.

    Важнейшей генетической системой иммунологического распознавания и взаимодействия клеток организма в иммунном ответе, как уже упоминалось, является МНС, или система HLA в которую входят не только гены контролирующие трансплантационные антигены, но и структуры, определяющие силу иммунного ответа, а также синтез поверхностных клеточных молекул. Выделяют два класса антигенов HLA: к классу I относятся антигены A, B и C, к классу II – антигены DR, DP и DQ [65, 71].

    МНС кодирует два набора молекул класса I HLA, которые назвали классом Ia (классические) и классом Ib (неклассические) молекулы. Класс молекулы Ia включает генетические продукты HLA-A, HLA-B и HLA-C локусов и характеризуется широкой тканевой экспрессией и высокой степенью полиморфизма, в противоположность, класс молекулы Ib включает генетические продукты HLA-E, HLA-F и HLA-G локусов и характеризуется реструктурированным тканевым распределением и ограниченным полиморфизмом. Помимо того, что эти антигены представлены на ядро-содержащих клетках, классические и неклассические молекулы класса I HLA присутствуют в сыворотке в растворимой форме (sHLA-I). Сывороточный уровень sHLA-I молекул может быть существенно увеличен при множестве физиологических и патологических состояний, таких как беременность, острые эпизоды отторжения после органных аллотрансплантаций, криза болезни «трансплантат против хозяина», после костномозговой трансплантации, при аутоиммунных заболеваниях, вирусных инфекциях и при злокачественных новообразованиях [178].

    Важную роль в организме играют неклассические молекулы HLA-G, представленные четырьмя мембранными (HLA-G1-G4) и тремя растворимыми изоформами (HLA-G5 – G7), среди которых только HLA-G1 и HLA-G5 содержат все области классических молекул HLA (α1,α2 и α3) [187, 156, 129, 130, 128].

    Показано, что экспрессия HLA-G антигенов на поверхности клеток позволяет им избежать иммунного надзора, то есть создает условия толерантности. Действительно, ряд исследований подтвердили, что экспрессия HLA-G на клеточной мембране или секреции его растворимой формы – HLA-G5 (sHLA-G), тормозит литическую активность как естественных киллеров, так и антиген-специфических цитотоксических эффекторных Т-клеток [145, 57, 184, 148, 149]. Схематически иммунорегуляторная активность молекул sHLA-G представлена на рис.1 [175].

    Было отмечено, что большие дозы этих антигенов существенно понижали уровень IL-10 и мощно увеличивали уровень TGFβ-1, при этом никаких влияний на продукцию IL-4, антагониста рецептора IL-1 (IL-1RA), IL-15, IL-1β или IL-6 не наблюдалось [157]. Присутствие как поверхностных, так и растворимых форм HLA-G и HLA-E, оказывало подавляющее влияние на секрецию TNFα (цитокин Th1), IL-10 (цитокин Th2) и IL-8 (хемокин) незрелыми дендритными клетками [207]. При этом было показано, что IL-10 усиливает устойчивые уровни транскрипции HLA-G в культивируемых трофобластических клетках, а также активирует транскрипцию гена HLA-G и белковую экспрессию в моноцитах периферической крови, т.е. положительно регулирует клеточную поверхностную экспрессию HLA-G в этом типе клеток [160]. Кроме того, экзогенный IL-10 индуцировал секрецию sHLA-G мультипотентными мезенхимными стволовыми клетками (ММСК) [185]. Таким образом, антигены HLA-G могут регулировать баланс провоспалительных Th1 и противовоспалительных Th2 цитокинов путем сдвига в сторону Th2 полярности [182, 130].

    Проводятся исследования экспрессии молекул HLA-G при аллогенной трансплантации органов и тканей, а именно, почки [82, 133], легкого [69], кожи [70] и других патологических состояниях [107].

    Ранее при упоминании об иммунной привилегированности органов, принято было говорить, исключительно, в контексте потенциала клеток использовать естественные механизмы индуцирования гибели клеток через гиперэкспрессию Fas-лиганда апоптоза [137, 54, 113]. Однако в настоящее время, некоторые исследователи, обнаружив и проанализировав экспрессию HLA-G в иммунологически привилегированных тканях, в том числе и в роговице, связывают имеющееся состояние иммунной толерантности в этих тканях именно с этой молекулой [148, 149, 144, 130, 115].

    Кроме того, экспериментальные исследования с трансплантацией роговицы подтвердили существование механизмов развития деструктивного иммунного ответа аналогичных реакциям, развивающимся при пересадке солидных органов. Было установлено, что белкам роговицы присущи антигенные свойства [38, 98, 99, 127], что из экстрактов роговицы различными способами может быть выделено более десяти антигенов, представляющих клетки всех слоев роговицы (наружный и внутренний эпителий, а также строму) [34, 143], а также некоторые антигены роговицы способны вызывать аутосенсибилизацию и cтимулировать синтез антител [38, 216, 117].

    Многие исследователи, занимающиеся проблемой иммунитета при кератопластике, обнаружили зависимость между предсуществующим иммунным фоном и биологическими результатами операции [9, 80]. По данным литературы, характер приживления кератотрансплантата в 70-80% наблюдений находится в прямой зависимости от предоперационной активации иммунитета и послеоперационной динамики его показателей: от соотношения пулов отдельных популяций иммунокомпетентных клеток, количества циркулирующих иммунных комплексов, уровней антител и цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1β (IL-1β) и фактора некроза опухолей-α (TNF-α) в сыворотке крови и в слезе, а также от наличия сенсибилизации иммунокомпетентных клеток к антигенам роговицы [12, 34, 188].

    Таким образом, результаты исследования иммунного ответа, развивающегося при трансплантации в организме реципиента, диктуют необходимость предоперационного скрининга состояния иммунной системы реципиента и послеоперационного мониторинга изменений цитокинового профиля в биологических жидкостях (сыворотка крови, слезная жидкость), косвенно демонстрирующих развитие эффекторных реакций на трансплантат.


Страница источника: 17
Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Занимательная аккомодологияЗанимательная аккомодология

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Заболевания глазной поверхности. Взгляд со всех сторонЗаболевания глазной поверхности. Взгляд со всех сторон

Интересное об известномИнтересное об известном

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

«Живая» хирургия в рамках XVI Всероссийской конференции с международным участием «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии»«Живая» хирургия в рамках XVI Всероссийской конференции с ме...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Секундо В. Трансплантация рефрактивной лентикулы  используя VisuMax как способ лечения осложнений операции Lasik. ВидеопрезентацияСекундо В. Трансплантация рефрактивной лентикулы  используя ...

Симпозиум компании «Алкон» с демонстрацией показательных операцийСимпозиум компании «Алкон» с демонстрацией показательных операций

Осложненная катаракта: особенности хирургии и фармакотерапииОсложненная катаракта: особенности хирургии и фармакотерапии

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии XVI Всероссийская конференция с  международным участием Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Бактериальные инфекции глаза: взгляд офтальмолога и офтальмохирургаБактериальные инфекции глаза: взгляд офтальмолога и офтальмо...

Офтальмология: диагностика проблем, пути решенияОфтальмология: диагностика проблем, пути решения

Глаукома:теория и практика. Новый взглядГлаукома:теория и практика. Новый взгляд

Актуальные вопросы в лечении и профилактике ВМДАктуальные вопросы в лечении и профилактике ВМД

Современные аспекты и новые возможности ОКТСовременные аспекты и новые возможности ОКТ

Патология глазной поверхности и глаукома. Новые возможности и новые перспективы в решении «старых» проблемПатология глазной поверхности и глаукома. Новые возможности ...

Новейшие достижения в офтальмологииНовейшие достижения в офтальмологии

X Съезд офтальмологов России X Съезд офтальмологов России

Иммуномодулирующая и противовирусная терапия при лечении воспалительных заболеваний глаз различной этиологииИммуномодулирующая и противовирусная терапия при лечении вос...

«Нова Медика»: новые горизонты офтальмологии«Нова Медика»: новые горизонты офтальмологии

Рейтинг@Mail.ru