Сборники статей


 Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

1.3.Учение о гематоофтальмическом барьере и привилегированности роговицы в свете приживления сквозного трансплантата роговицы


1----------

     Понятие иммунной привилегированности впервые было предложено в 1940-ых годах Нобелевским лауреатом, P.B. Medawar с соавторами [158]. Они зафиксировали длительное выживание чужеродной ткани, помещенной в переднюю камеру глаза и в мозг. Тогда, считалось, что у глаза и мозга существует анатомический (гематоофтальмический) барьер и что низкий процент отторжения трансплантатов происходит из-за «иммунологического невежества» [158]. Однако, позже, феномен отсутствия развития реакции отторжения был объяснен J.W.Streilein и коллегами тем, что это происходит не только из-за «иммунологического невежества», а также из-за механизма активного иммунного подавления [211, 209, 164, 165]. В настоящее время, преобладают три главных теории патогенеза молекулярных механизмов иммунной привилегированности глаза: первая – в глазу есть анатомические, клеточные и молекулярные барьеры; вторая – переднекамерно-ассоциированное иммунное отклонение или переднекамерный гемато-офтальмический барьер (anterior chamber associated immune deviation - ACAID) [228, 227]; третья – иммунное подавление, которое обеспечивает микроокружение в глазу (immune suppressive microenvironment in the eye) [123].

    Также показано, что клетки эпителия роговицы, кератоциты и эндотелиальные клетки не экспрессируют молекулы класса II MHC (Major Histocompability Complex – главный комплекс гистосовместимости), а экспрессируют только низкие уровни молекул класса I MHC [210, 224]. Это означает, что главной мишенью при реакции отторжения становятся не антигены MHC, а минорные H-антигены в роговичных аллотрансплантатах [202]. Кроме того, дендритные клетки II класса MHC-позитивные и макрофаги, отсутствующие в центральной зоне нормальной роговой оболочки, могут обнаруживаться только на периферии роговицы – у лимба [210].

    В подтверждение третьей теории «иммунной привилегированности» роговицы было обнаружено, что профиль цитокинов с преобладанием противовоспалительных (IL-10) и иммуносупрессирующих (TGFβ), содержащихся во влаге передней камеры способствует снижению активности клеток Лангерганса (дендритных клеток) в тканях роговицы [84, 204, 205, 199]. Обнаруженное присутствие малого числа мультипотентных мезенхимных стволовых клеток (ММСК) по фенотипу сходных с костномозговыми, которые не экспрессируют HLA-антигены (Human Leukocyte Antigens – человеческие лейкоцитарные антигены) класса II в нормальной роговой оболочке, но возможно, играющих роль зрелых антигенпрезентирующих клеток (АПК) [110], способствует тому, что роль представления антигена в регионарных лимфатических узлах после трансплантации донорской роговицы выполняют, главным образом, АПК реципиента с экспрессированными молекулами класса II MHC на их поверхности, а не АПК донора [202, 203]. Таким образом, учитывая вышеперечисленное, а также то, что здоровая, неповрежденная роговица не содержит кровеносных и лимфатических сосудов, становится понятным, почему временной интервал между трансплантацией донорской роговицы, распознаванием антигена в регионарных лимфатических узлах и возникновением эффекторного ответа повреждающего трансплантат значительно удлиняется [76].

    Главным механизмом эффекторного ответа в реакции отторжения трансплантата роговицы, как считают, является реакция гиперчувствительности замедленного типа, с реакцией, предназначенной для антигенов минорных Н-генов гистосовместимости, а не атаки цитостатическими T- клетками и молекул MHC донора [202, 203].

    Таким образом, можно заключить, что посттрансплантационный иммунный ответ при пересадке роговицы менее выражен по сравнению с иммунной реакцией при пересадке других органов и тканей, не только благодаря анатомическим особенностям строения роговицы, но также и ее низкой антигенности при развитии вышеописанных механизмов представления антигена и эффекторного ответа.

    Важнейшей генетической системой иммунологического распознавания и взаимодействия клеток организма в иммунном ответе, как уже упоминалось, является МНС, или система HLA в которую входят не только гены контролирующие трансплантационные антигены, но и структуры, определяющие силу иммунного ответа, а также синтез поверхностных клеточных молекул. Выделяют два класса антигенов HLA: к классу I относятся антигены A, B и C, к классу II – антигены DR, DP и DQ [65, 71].

    МНС кодирует два набора молекул класса I HLA, которые назвали классом Ia (классические) и классом Ib (неклассические) молекулы. Класс молекулы Ia включает генетические продукты HLA-A, HLA-B и HLA-C локусов и характеризуется широкой тканевой экспрессией и высокой степенью полиморфизма, в противоположность, класс молекулы Ib включает генетические продукты HLA-E, HLA-F и HLA-G локусов и характеризуется реструктурированным тканевым распределением и ограниченным полиморфизмом. Помимо того, что эти антигены представлены на ядро-содержащих клетках, классические и неклассические молекулы класса I HLA присутствуют в сыворотке в растворимой форме (sHLA-I). Сывороточный уровень sHLA-I молекул может быть существенно увеличен при множестве физиологических и патологических состояний, таких как беременность, острые эпизоды отторжения после органных аллотрансплантаций, криза болезни «трансплантат против хозяина», после костномозговой трансплантации, при аутоиммунных заболеваниях, вирусных инфекциях и при злокачественных новообразованиях [178].

    Важную роль в организме играют неклассические молекулы HLA-G, представленные четырьмя мембранными (HLA-G1-G4) и тремя растворимыми изоформами (HLA-G5 – G7), среди которых только HLA-G1 и HLA-G5 содержат все области классических молекул HLA (α1,α2 и α3) [187, 156, 129, 130, 128].

    Показано, что экспрессия HLA-G антигенов на поверхности клеток позволяет им избежать иммунного надзора, то есть создает условия толерантности. Действительно, ряд исследований подтвердили, что экспрессия HLA-G на клеточной мембране или секреции его растворимой формы – HLA-G5 (sHLA-G), тормозит литическую активность как естественных киллеров, так и антиген-специфических цитотоксических эффекторных Т-клеток [145, 57, 184, 148, 149]. Схематически иммунорегуляторная активность молекул sHLA-G представлена на рис.1 [175].

    Было отмечено, что большие дозы этих антигенов существенно понижали уровень IL-10 и мощно увеличивали уровень TGFβ-1, при этом никаких влияний на продукцию IL-4, антагониста рецептора IL-1 (IL-1RA), IL-15, IL-1β или IL-6 не наблюдалось [157]. Присутствие как поверхностных, так и растворимых форм HLA-G и HLA-E, оказывало подавляющее влияние на секрецию TNFα (цитокин Th1), IL-10 (цитокин Th2) и IL-8 (хемокин) незрелыми дендритными клетками [207]. При этом было показано, что IL-10 усиливает устойчивые уровни транскрипции HLA-G в культивируемых трофобластических клетках, а также активирует транскрипцию гена HLA-G и белковую экспрессию в моноцитах периферической крови, т.е. положительно регулирует клеточную поверхностную экспрессию HLA-G в этом типе клеток [160]. Кроме того, экзогенный IL-10 индуцировал секрецию sHLA-G мультипотентными мезенхимными стволовыми клетками (ММСК) [185]. Таким образом, антигены HLA-G могут регулировать баланс провоспалительных Th1 и противовоспалительных Th2 цитокинов путем сдвига в сторону Th2 полярности [182, 130].

    Проводятся исследования экспрессии молекул HLA-G при аллогенной трансплантации органов и тканей, а именно, почки [82, 133], легкого [69], кожи [70] и других патологических состояниях [107].

    Ранее при упоминании об иммунной привилегированности органов, принято было говорить, исключительно, в контексте потенциала клеток использовать естественные механизмы индуцирования гибели клеток через гиперэкспрессию Fas-лиганда апоптоза [137, 54, 113]. Однако в настоящее время, некоторые исследователи, обнаружив и проанализировав экспрессию HLA-G в иммунологически привилегированных тканях, в том числе и в роговице, связывают имеющееся состояние иммунной толерантности в этих тканях именно с этой молекулой [148, 149, 144, 130, 115].

    Кроме того, экспериментальные исследования с трансплантацией роговицы подтвердили существование механизмов развития деструктивного иммунного ответа аналогичных реакциям, развивающимся при пересадке солидных органов. Было установлено, что белкам роговицы присущи антигенные свойства [38, 98, 99, 127], что из экстрактов роговицы различными способами может быть выделено более десяти антигенов, представляющих клетки всех слоев роговицы (наружный и внутренний эпителий, а также строму) [34, 143], а также некоторые антигены роговицы способны вызывать аутосенсибилизацию и cтимулировать синтез антител [38, 216, 117].

    Многие исследователи, занимающиеся проблемой иммунитета при кератопластике, обнаружили зависимость между предсуществующим иммунным фоном и биологическими результатами операции [9, 80]. По данным литературы, характер приживления кератотрансплантата в 70-80% наблюдений находится в прямой зависимости от предоперационной активации иммунитета и послеоперационной динамики его показателей: от соотношения пулов отдельных популяций иммунокомпетентных клеток, количества циркулирующих иммунных комплексов, уровней антител и цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1β (IL-1β) и фактора некроза опухолей-α (TNF-α) в сыворотке крови и в слезе, а также от наличия сенсибилизации иммунокомпетентных клеток к антигенам роговицы [12, 34, 188].

    Таким образом, результаты исследования иммунного ответа, развивающегося при трансплантации в организме реципиента, диктуют необходимость предоперационного скрининга состояния иммунной системы реципиента и послеоперационного мониторинга изменений цитокинового профиля в биологических жидкостях (сыворотка крови, слезная жидкость), косвенно демонстрирующих развитие эффекторных реакций на трансплантат.


Страница источника: 17

Новые технологии в контактной коррекции.  В рамках  Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии - 2017»Новые технологии в контактной коррекции. В рамках Всеросси...

Новые технологии в офтальмологии -  2017 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии - 2017 Всероссийская научн...

XVI Всероссийская школа офтальмологаXVI Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017 ХV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмологов «Невские горизонты - 2016»Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмо...

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru