Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст
УДК:617.735-002:616.379.008.64

Ангиогенез при пролиферативной диабетической ретинопатии: перспективы анти-VEGF-терапии (обзор литературы)


1Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук
2Новосибирский филиал «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Росмедтехнологии»

    Вследствие глобальной эпидемии сахарного диабета диабетическая ретинопатия (ДР) стала одним из приоритетов офтальмологии в большинстве стран мира. В настоящее время на планете насчитывается 93 млн. больных с непролиферативной ДР, 17 млн. – с пролиферативной ретинопатией (ПДР), 21 млн. – с диабетическим макулярным отеком (ДМО) и 28 млн. – с ДР, угрожающей зрению [33]. В последние годы достигнут существенный прогресс в изучении механизмов формирования ДР, и в частности, патологического ангиогенеза в сетчатке. Предложены принципиально новые подходы к лечению, основанные на ингибировании молекул-медиаторов ангиогенеза. В данном обзоре представлены основные достижения и перспективы исследований в этом направлении.

    Механизмы патологического ангиогенеза в сетчатке при ПДР

    Образование новых кровеносных сосудов в постнатальном периоде может осуществляться как из ранее существовавших сосудов (собственно ангиогенез), так из гемопоэтических клеток-предшественниц (васкулогенез). Ангиогенез в узком значении термина представляет собой образование новых капилляров из ранее существующих путем миграциии пролиферации дифференцированных эндотелиальных клеток. Основным стимулом к ангиогенезу при физиологических и патологических состояниях является недостаток кислорода (гипоксия или ишемия), который через индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1) запускает экспрессию многих ангиогенов, прежде всего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов (VEGFR1 и VRGFR2). VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, их предшественников и моноцитов, увеличивает сосудистую проницаемость, способствует вазодилатации через усиление продукции NO [1].

    Васкулогенез – процесс образования новых сосудов de novo из гематопоэтических клеток. Важнейшую роль в васкулогенезе играют эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК). Данные клетки представляют собой гетерогенную популяцию, характеризующуюся экспрессией маркеров клеток гематопоэтического (CD14, CD34, CD133) и эндотелиального (VEGFR2, CD31, CD144, фактор Виллебранда) ряда. Источниками ЭПК являются костный мозг, мезенхимальные предшественники, тканевые резидентные клетки. При возникновении ишемии или повреждении эндотелия ЭПК могут быть мобилизованы в кровоток. Поступившие в кровоток ЭПК мигрируют в зону повреждения, накапливаются в ней и дифференцируются в эндотелиоциты. Сеть эндотелиальных клеток, создаваемая васкулогенезом, в дальнейшем служит каркасом для ангиогенеза [1, 31]. ПДР – классический пример патологического процесса, в основе которого лежит неадекватный ангиогенез.

    Избыточная пролиферация сосудов сетчатки, зрительного нерва, радужки, прорастание сосудов в стекловидное тело являются основной причиной прогрессирующего снижения остроты зрения у больных СД. Установлено, что ПДР характеризуется нарушением баланса между стимуляторами и ингибиторами ангиогенеза. Ведущую роль в индукции новообразования сосудов играет гиперпродукция VEGF, вызываемая ишемией сетчатки [32]. Продукцию VEGF в ретинальных клетках усиливает также гипергликемия и связанные с ней биохимические аномалии: накопление поздних продуктов гликирования [26], стресс эндоплазматического ретикулума [39], окислительный стресс [28]. Продуцентами VEGF в сетчатке являются клетки пигментного эпителия, астроциты, клетки Мюллера, эндотелиоциты, перициты и ганглионарные клетки [23].

    Помимо VEGF, в развитии ПДР участвуют стромальный фактор-1 (SDF1) [7], ангиопоэтин-2 [27], эритропоэтин [16] и другие регуляторы. Дефицит фактора роста пигментного эпителия (PEDF), ингибирующего ангиогенез, также способствует прогрессированию пролиферации [24].

    В литературе обсуждается роль изменений васкулогенеза в формировании ДР. Как показали иммуногистохимические исследования сосудов эпиретинальных мембран пациентов с ПДР, количество сосудов, экспрессирующих CD133, VEGFR-2, CD14 и SDF-1, а также стромальных клеток, экспрессирующих CD133, VEGFR-2 и CD14, связано с активностью неоваскуляризации [8]. Оказалось, что содержание ЭПК (CD34/CD133/CD309) в периферической крови у больных СД 1-го типа снижено на непролиферативной стадии ретинопатии и повышено у больных с активной неоваскуляризацией. Количество так называемых «зрелых» ЭПК (CD34/CD133/ CD309/CD31) увеличено у больных с ПДР [6]. Предполагают, что нарушение трофической функции ЭПК способствует развитию дегенеративных изменений сосудов сетчатки при непролиферативной ДР, а избыточное количество и/или дисфункция ЭПК могут иметь отношение к неоваскуляризации сетчатки при ПДР [20].

     Анти-VEGF-терапия в лечении пролиферативной ДР

    Выяснение ведущей роли VEGF в развитии ретинальной неоваскуляризации послужило обоснованием для попыток применения анти-VEGF-препаратов в лечении пролиферативной ДР. К настоящему времени разработано несколько ингибиторов VEGF, пригодных для интравитреального введения. Различия между ними касаются технологии получения, структуры и специфичности в отношении разных изоформ регулятора (табл.). Механизм действия анти-VEGF-препаратов включает непосредственное связывание с фактором роста (ранибизумаб, бевацизумаб, пагаптаниб), ингибирование экспрессии гена VEGF (бевасираниб) или его рецептора (афлиберцепт). В клинических испытаниях 2-3-й фазы показана эффективность применения ранибизумаба, бевацизумаба, пегаптаниба и афлиберцепта при ДМО. Использование анти-VEGF-терапии, как в качестве единственного метода лечения, так и в сочетании с лазерной коагуляцией сетчатки (ЛКС), уменьшает выраженность отека макулы и повышает остроту зрения [2, 37]. В России для лечения ДМО в России зарегистрирован ранибизумаб.

    Ранибизумаб. Обнадеживающие результаты получены в исследовании по применению ранибизумаба в качестве дополнения к ЛКС у больных с ПДР высокого риска.

    40 больных, не получавших ранее лазерного лечения, были рандомизированы в группу панретинальной ЛКС и в группу комбинированного лечения: ЛКС + ранибизумаб. Сеансы ЛКС проводились на 0 и 2 неделе исследования, ранибизумаб вводился в дозе 0,5 мг в конце первого сеанса. Выраженность утечки флуоресцеина при ангиографии сетчатки была меньшей в группе комбинированного лечения на 48 неделе исследования (р=0,03). В группе ЛКС отмечено ухудшение остроты зрения на неделе 16, 32 и 48 (р<0,05), в группе комбинированного лечения достоверных изменений остроты зрения не наблюдалось. К концу исследования толщина сетчатки в макулярной области увеличилась в группе ЛКС и осталась неизменной в группе ЛКС и ранибизумаба [13].

    В настоящее время проводится многоцентровое исследование 4 фазы PRIDE (NCT01594281) для оценки эффективности ранибизумаба и его сочетания с ЛКС при ПДР.

    В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы, проведенном Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, оценивался эффект ранибизумаба на частоту выполнения витрэктомии у 261 пациента с ПДР и кровоизлиянием в стекловидное тело. Препарат вводился в дозе 0,5 мг трехкратно с интервалом 4 недели. К 16-й неделе витрэктомия выполнена у 12% больных из группы ранибизумаба и у 17% пациентов, получавших инъекции физиологического раствора, панретинальная ЛКС без витрэктомии проведена в полном объеме у 44 и 31% больных соответственно (р=0,05). Рецидив кровоизлияния в стекловидное тело возник у 6% пациентов, получавших ранибизумаб, и у 17%, получавших плацебо (р=0,01), острота зрения в данных группах увеличилась на 22 и 16 букв соответственно (р=0,04) [12].

    Для ответа на вопрос, может ли терапия ранибизумабом уменьшать потребность в витрэктомии при осложненной ПДР, требуются дальнейшие исследования.

    Бевацизумаб. В пилотных нерандомизированных исследованиях было установлено, что бевацизумаб может уменьшать интенсивность новообразования сосудов сетчатки при ПДР. Интравитреальные введения препарата уменьшали выраженность утечек флуоресцеина из ретинальных сосудов при ангиографии уже через 24 часа после инъекции [4, 19]. Лечение бевацизумабом и панретинальная ЛКС у пациентов с ПДР высокого риска в большей степени уменьшали утечки флуоресцеина из новообразованных сосудов, чем использование только фотокоагуляции [30].

    Введение бевацизумаба (1 инъекция, 1,25 мг) при проведении панретинальной ЛКС (40 больных с ПДР, 80 глаз) в 3,5 раза повышало вероятность регресса неоваскуляризации через 6 недель по сравнению с плацебо (87,5 и 25% соответственно, р<0,005). Однако к 16 неделе различия между группами стали недостоверными из-за рецидива неоваскуляризации в группе бевацизумаба.

    Авторы пришли к выводу, что однократного введения препарата может быть недостаточно для обеспечения стабильного эффекта [21].

    Введение препарата в дозе 1,25 мг при проведении панретинальной ЛКС препятствует снижению остроты зрения у больных с ПДР высокого риска.

    В течение трехмесячного наблюдения у пациентов, которым вводился ранибизумаб, наблюдалась стабилизация остроты зрения, в то время как в группе сравнения, где проводилась только ЛКС, острота зрения продолжала снижаться [9, 25]. Кроме того, бевацизумаб препятствовал снижению контрастной чувствительности [25].

    Введение бевацизумаба сопровождалось достоверным уменьшением толщины сетчатки в области макулы через 1 и 3 мес. наблюдения [9].

    Регресс кровоизлияний в стекловидное тело после 1-3 инъекций 1,25 мг бевацизумаба у больных с активной ПДР (38 глаз) наблюдался на 1, 12 и 20 неделе. Отмечено уменьшение сосудистого компонента фиброваскулярной ткани, хотя ее общий объем не изменился. В двух случаях (5,3%) наблюдалось прогрессирование фиброза с тракционной отслойкой сетчатки [22]. Другие авторы сообщили о сходной частоте (5,2%) развития или прогрессирования отслойки сетчатки при введении бевацизумаба у больных с ПДР [3].

    Согласно результатам мета-анализа 6 рандомизированных и одного сравнительного исследования (281 глаз), введение бевацизумаба перед витрэктомией уменьшает частоту интраоперационных кровотечений (р<0,01), сокращает время операции (р=0,003), уменьшает период реабсорбции крови (р=0,04) и частоту повторных кровоизлияний после операции (р=0,05).

    Корректированная острота зрения в конце исследований оказывалась лучше в группах сочетанного лечения (бевацизумаб + витрэктомия), чем в группах витрэктомии (р=0,0003) [38].

    Наилучшие результаты наблюдаются при введении бевацизумаба за 7 дней до операции [11]. По предварительным данным, введение препарата после витрэктомии при рецидивах кровоизлияния в витреальную полость уменьшает необходимость в повторной операции [34].

    В ряде открытых нерандомизированных исследований изучен эффект бевацизумаба при ПДР, осложненной неоваскулярной глаукомой (НВГ). Показано, что интравитреальное введение бевацизумаба приводит к регрессу неоваскуляризации радужки и переднего угла глаза [5] и уменьшению внутриглазного давления [10, 15]. Как показали исследования удаленной трабекулярной ткани больных с НВГ, эффект бевацизумаба связан с уменьшением проницаемости сосудов, уменьшением воспаления, дегенерацией эндотелия [35]. Более стойко подавляет неоваскуляризацию радужки и переднего угла глаза сочетание инъекций бевацизумаба с панретинальной ЛКС [10]. Наилучший контроль внутриглазного давления в течение года наблюдения отмечен при применении бевацизумаба в сочетании с панретинальной ЛКС и криоретинопексией [29].

    При анализе безопасности бевацизумаба у больных с ПДР и НВГ (58 глаз) не выявлено местных и системных побочных эффектов, у 4-х больных с глазным ишемическим синдромом зафиксировано 2 случая окклюзии центральной артерии сетчатки [17].

    Пегаптаниб. Первые результаты применения пегаптаниба при ПДР получены в открытых нерандомизированных исследованиях. Эффект пегаптаниба в сочетании с панретинальной ЛКС оценивался у 20 больных с ПДР. Препарат вводился в дозе 0,3 мг каждые 6 недель до 30 недели исследования. У всех пациентов, получивших инъекции пегаптаниба и ЛКС, наблюдался полный регресс неоваскуляризации к 12-й неделе. В группе ЛКС полный регресс наблюдался в двух глазах, частичный – в двух, сохранение неоваскуляризации – в четырех. Острота зрения на 36-й неделе улучшилась на 5,8 букв в группе комбинированного лечения и уменьшилась на 6 букв в группе ЛКС [14].

    Введение пегаптаниба (1-3 инъекции) позволило избежать повторных кровоизлияний в стекловидное тело и выполнения витрэктомии в 5 из 15 глаз больных с ПДР [18]. Для оценки эффективности и безопасности пегаптаниба в сочетании с витрэктомией при ПДР, осложненной тракционной отслойкой сетчатки и кровоизлиянием в стекловидное тело, инициировано рандомизированное контролируемое исследование 3 фазы (NCT01589718).

    Начато изучение эффективности афлиберцепта у больных с ПДР (NCT01813773) и интравитреальными кровоизлияниями (NCT01805297).

    Побочные эффекты анти-VEGFтерапии. Офтальмологические осложнения при применении анти-VEGFтерапии включают эндофтальмит, повышение внутриглазного давления, повреждение хрусталика и отслойку сетчатки. Системные побочные реакции наблюдаются редко и включают повышение артериального давления, инсульт, инфаркт миокарда, ампутации пальцев, протеинурию. Данные реакции могут быть связаны с проникновением небольшого количества препарата в кровоток. Получены данные, что уровень VEGF в кровотоке остается сниженным в течение 1 мес. после интравитреального введения бевацизумаба и не снижается после введения ранибизумаба и пегаптаниба [36]. В настоящее время инициировано исследование, призванное оценить степень «утечки» ингибиторов VEGF в циркуляцию при интравитреальном введении (NCT01661946).

    Заключение

    VEGF-опосредованный ангиогенез является ведущим механизмом патологической неоваскуляризации сетчатки при ПДР. Анти-VEGF-терапия может рассматриваться как перспективный метод лечения данного осложнения. Сочетание анти-VEGF-препаратов с панретинальной ЛКС способствует сохранению остроты зрения, препятствует развитию макулярного отека и, по некоторым данным, усиливает регресс неоваскуляризации у больных с ПДР. Введение анти-VEGF-препаратов перед витрэктомией у больных с кровоизлияниями в стекловидное тело уменьшает вероятность повторного кровотечения в витреальную полость во время и после операции. При ПДР осложненной неоваскулярной глаукомой, интравитреальное введение бевацизумаба приводит к регрессу неоваскуляризации радужки и переднего угла глаза. В настоящее время наибольший объем данных накоплен по применению бевацизумаба, менее изучены эффекты ранибизумаба и пегаптаниба,начаты исследования афлиберцепта.

    В будущих исследованиях предстоит определить необходимую длительность анти-VEGF-терапии, предикторы ее эффективности и оптимальные, сочетания с другими методами лечения ПДР. Необходимо уточнить безопасность анти-VEGF-терапии, особенно у пациентов с тракционной отслойкой сетчатки, артериальной гипертензией, диабетической макроангиопатией и нефропатией. Актуальной задачей остается разработка методов воздействия на васкулогенез и другие механизмы развития ретинальной неоваскуляризации.


Страница источника: 111

Федоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XIV Всероссийской научно-практической конференцииФедоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XI...

Восток – Запад 2017 Международная научно-практическая конференция по офтальмологииВосток – Запад 2017 Международная научно-практическая конфер...

Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Новые технологии в контактной коррекции.  В рамках  Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии - 2017»Новые технологии в контактной коррекции. В рамках Всеросси...

Новые технологии в офтальмологии -  2017 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии - 2017 Всероссийская научн...

XVI Всероссийская школа офтальмологаXVI Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017 ХV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмологов «Невские горизонты - 2016»Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмо...

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru