Online трансляция


18-й Всероссийский конгресс катарактальных и рефракционных хирургов с международным участием
Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии
Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии
Москва
20-21 октября 2017 г.

Партнеры


Valeant thea
Allergan Фокус
santen tradomed
sentiss



Издания


Российская офтальмология онлайн Российская
Офтальмология Онлайн

№ 26 2017
№ 25 2017
№ 24 2017
№ 23 2016
№ 22 2016
...
Журнал Офтальмохирургия Журнал
Офтальмохирургия

№ 3 2017 г.
№ 2 2017 г.
№ 1 2017 г.
№ 4 2016 г.
№ 3 2016 г.
...
Журнал Новое в офтальмологии Новое в
офтальмологии

№ 2 2017 г.
№ 1 2017 г.
№ 4 2016 г.
№ 3 2016 г.
...
Российская детская офтальмология Российская
детская офтальмология

№ 2 2017
№ 1 2017
№ 4 2016
№ 3 2016
...
Современные технологии в офтальмологии Современные технологии
в офтальмологии

№ 5 2017
№ 4 2017
№ 3 2017
№ 2 2017
...
Восток – Запад Восток - Запад.
Точка зрения

Выпуск 4. 2017
Выпуск 3. 2017
Выпуск 2. 2017
Выпуск 1. 2017
...
Новости глаукомы Новости
глаукомы

№1 (41) 2017
№1 (37) 2016
№1 (33) 2015

....
Мир офтальмологии Мир офтальмологии
№3 (35) Август 2017
№2 (34) Май 2017
№1 (33) Март 2017
№ 6 (32) Декабрь 2016
№ 5 (31) Октябрь 2016
....


facebooklogo     youtubelogo



Сборники статей


 Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

КРИТЕРИИ РАННЕГО ВЫЯВЛЕНИЯ ЮВЕНИЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ У ДЕТЕЙ С ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ МИОПИЕЙ


1----------

    На правах рукописи

    КОНОВАЛОВА

    Ольга Станиславовна

    КРИТЕРИИ РАННЕГО ВЫЯВЛЕНИЯ

    ЮВЕНИЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ У ДЕТЕЙ

    С ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ МИОПИЕЙ

    14.01.07 — глазные болезни

    АВТОРЕФЕРАТ

    диссертации на соискание ученой степени

    кандидата медицинских наук

    Москва — 2011

    Работа выполнена на кафедре офтальмологии ФПК и ППС Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования

    «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ»

    (ректор — доктор медицинских наук, профессор Кашуба Э.А).

    Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

    Панова Ирина Евгеньевна

    

    Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

    Тарутта Елена Петровна

    доктор медицинских наук, профессор

    Рябцева Алла Алексеевна

    Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Росздрава».

    Защита состоится «8» февраля 2011г. в « 14 » часов на заседании

    диссертационного совета Д 208.042.01 при ФГУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России

    (по адресу: 105062 г. Москва, Садовая-Черногрязская ул., 14/19).

    С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России

    (по адресу: 105062 г. Москва, Садовая-Черногрязская ул., 14/19).

    Автореферат разослан « » декабря 2010 г.

    Ученый секретарь

    диссертационного совета,

    доктор медицинских наук Филатова Ирина Анатольевна

    ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

    Актуальность исследования

    Ювенильная глаукома — инвалидизирующее заболевание органа зрения у лиц молодого возраста, ключевым звеном патогенеза которого является трабекулопатия и/или гониодисгенез. Особенно тяжелые последствия имеет ювенильная глаукома (ЮГ), протекающая на фоне прогрессирующей миопии (ПМ), когда во втором десятилетии жизни её первые клинические проявления и повышение внутриглазного давления могут быть вовремя не замечены «под маской» прогрессирующей миопии, что способствует ускоренной инвалидизации пациентов. Миопия на территории Российской Федерации за-нимает лидирующее место (до 80%) среди аномалий рефракции у детей (Нероев В.В., 2004). Доля прогрессирующей и осложненной миопии увеличилась от 0,5 на 10000 населения в 1980 году до 0,6 в 2000 году (Либман Е.С.,Шахова Н.В., Вервельская В.М., 2001), более чем у 10-12% лиц с близорукостью ее степень составляет выше 6,0 дптр. (Тарутта Е.П и соавт., 2009). В настоящее время миопия рассматривается как фактор, способствующий появлению глаукомы. Дисгенетический тип (ВГД — более 21 мм. рт. ст.) составляет 2 — 4% случаев в структуре ПМ (В.И. Лапочкин,2002) и реализуется в последующем в ЮГ. В связи с тем, что диагностика юве-нильной глаукомы сложна, необходим поиск маркёров раннего выявления глаукомы в миопических глазах.

    Цель исследования

    Научно обосновать критерии раннего выявления ювенильной глаукомы у детей с прогрессирующей миопией на основе изучения клинико-инструментальных и молекулярно-биологических взаимосвязей.

    Задачи исследования

    1. Провести анализ офтальмологического статуса и результатов клинико-инструментальных исследований у детей с прогрессирующей миопией.

    2. Провести многофакторный анализ факторов риска для раннего выявления ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии.

    3. Разработать алгоритм выявления ювенильной глаукомы у детей с прогрессирующей миопией на этапе первичного обращения за офтальмологической помощью.

    4. Провести информационно- компьютерную реконструкцию и анализ ассо-циативных сетей, представляющих молекулярно-биологические взаимосвязи, ассоциированные с миопией и открытоугольной глаукомой.

     Новизна исследования

    Впервые, с помощью комплексного клинико — инструментального исследования у детей изучены критерии раннего выявления ЮГ на фоне ПМ. Разработаны и внедрены алгоритм диагностики и прогностическая таблица для выявления ЮГ на фоне ПМ на этапе первичного обращения детей за офтальмологической помощью.

    Впервые, для расширения списка генов человека и молекулярно-генетических путей, ассоциированных с миопией и открытоугольной глаукомой (ОУГ), проведено комплексное информационно — компьютерное исследование с применением 2 компьютерных систем — HuGE Navigator (Yu et al., 2008) и ANDCell. В результате исследования выявлено 4 гена, ассоциированные с миопией и ОУГ — YOC, OPTC, TGFB1, MTHFR, которые можно рассматривать как гены — кандидаты для генотипирования совместного развития миопии и глаукомы или экспрессионного профилирования; прослежено 2 регуляторных пути, ассоциированных одновременно с миопией и ОУГ.

    Практическая значимость

    Результаты исследования позволяют оптимизировать раннее выявление ЮГ у детей с ПМ на основе использования выявленных критериев, объеди-ненных в прогностическую таблицу. Таблицу рекомендуется использовать как на этапе первичного обращения пациента для выявления группы риска по ЮГ среди пациентов с ПМ, так и при динамическом обследовании не менее 2 раз в году пациентов с зафиксированными подъёмами внутриглазного давления (ВГД), компенсация которого в процессе наблюдения сопровождалась увеличением переднезаднего размера глаза. Данные, полученные с помощью информационно — компьютерных методов, могут служить основой для проведения экспериментальных исследований с целью выявления реального вклада мутаций выявленных генов в патогенез миопии и ОУГ. Кроме того, полученные результаты могут быть использованы в последующем для создания микрочипов, позволяющих проводить массовый анализ экспрессионных профилей определенных тканей в норме и при патологии.

    Положения, выносимые на защиту

    1. Риск предрасположенности к развитию ЮГ на фоне ПМ обусловлен 16 взаимоотягощающими критериями, выявленными на основе многофакторной модели по результатам анализа офтальмологического статуса и клинико-инструментальных исследований пациентов.

    2. В 3,8% случаев из 656 пациентов с ПМ, с помощью разработанного нами алгоритма обследования и прогностических таблиц, выявлена ЮГ на ранних стадиях заболевания.

    3. Между ОУГ и миопией существуют выявленные помощью инфор-мационно — биологических методов исследования связи: —21 молекулярно-генетический путь, нарушения в которых могут приводить к совместному возникновению двух заболеваний; 4 ассоциированных с миопией и ОУГ гена, — YOC, OPTC, TGFB1, и MTHFR; 2 ассоциированных регуляторных пути: четкий путь через белок PAX6, ген OLFM3, его белковый продукт NOE3 и белок MYOC и путь с нечетко определенным типом и направлением взаимодействий через белок PAX6, ядерный транспортер импортин 13 (IPO13) , транскрипционные факторы GCR и SMAD и белок MYOC.

    Практическая реализация результатов

    Данные исследования в виде алгоритма выявления ЮГ на фоне ПМ и «прогностической таблицы» внедрены в работу детского поликлинического и стационарного отделений Курганского госпиталя ветеранов войн, Городского центра коррекции зрения ЗАО «Газпром — оптика» г. Тюмени. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и научно — исследовательской работе кафедры офтальмологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия (ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава).

    Апробация работы

    Результаты работы изложены на межрегиональной конференции «Про-блемы глаукомы» (г. Тюмень, 2006г), на симпозиуме «Человек и лекарство Урал 2007» (г. Тюмень, 15 ноября 2007г.), на глаукомном форуме, Турция (г. Кемер, 2008г.); на Областной офтальмологической конференции (г. Тюмень, 2007г.); на Российской офтальмологической конференции (Москва, 2008г.); на 16 Научно практической конференции офтальмологов (г. Екатеринбург 2008г.); на международной конференции по генетике (г. Новосибирск, 2008г.).

    Апробация диссертации состоялась 13 мая 2010 года на заседании проблемной комиссии «Современные проблемы диагностики и профилактики внутренних заболеваний» в ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава.

    Публикации

     По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, из них 3 в рекомендованном ВАК журналах. Диссертационная работа выполнена под патронажем Департамента по науке Тюменской области — автор является победителем конкурса на соискание гранта в 2007 —2008 гг. — «Генетические аспекты тяжелой офтальмологической патологии населения Тюменской области».

    Структура и объем диссертации

    Диссертация изложена на 166 стр. машинописного текста, иллюстри-рована 6 таблицами и 8 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 2 глав результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 356 источников, из них 205 отечественных и 60 зарубежных авторов.

    СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

    Характеристика клинического материала

    Программа научного поиска была осуществлена на базе Тюменского областного офтальмологического диспансера и Тюменского филиала ЕЦ МНТК «Микрохирургия глаза». Критериями включения в исследование являлись: прогрессирующий характер течения миопии, усиление миопической рефракции за предыдущий год на 1,0Д., отсутствие эффекта от проводимой диспансеризации по месту жительства. Критериями исключения являлись: органическая патология ЦНС, психические заболевания, сопутствующая миопии патология органа зрения: — наличие острых и хронических воспалительных заболеваний переднего и заднего отделов глаза (коньюктивитов, склеритов, кератитов, увеитов и др.), наличие в анамнезе повреждения органа зрения, наследственных и дегенеративных заболеваний органа зрения, недоношенность любого срока. При наличии сопутствующей миопии общесоматической и другой патологии пациенты представляли заключения врачей — специалистов соответствующего профиля.

    Работа основана на анализе результатов клинико-инструментального ис-следования 1200 пациентов в возрасте 3 —17 лет с прогрессирующей миопией в течение 7 лет. Из группы наблюдения 1200 пациентов у 656 диагностировано усиление миопической рефракции на 1,0 Д. в год. В процессе исследования из 656 пациентов группы наблюдения выделилось 2 подгруппы — 531 пациент с ПМ без зафиксированного подъёма ВГД и 125 пациентов с зафиксированным подъёмом ВГД, 25 пациентам данной группы был выставлен диагноз ЮГ. В данной группе осуществлялся поиск ранних маркёров и критериев риска развития ЮГ на фоне ПМ. Дальнейшее исследование происходило в 2 группах: пациенты с диагнозом ЮГ на фоне ПМ (основная группа) и пациенты с ПМ без зафиксированных нами подъёмов ВГД (группа контроля).

    Перечень клинико-инструментальных методов исследования пациентов на данном этапе представлен в дизайне исследования (Рис.1).

    

     Методы статистического анализа

    Статистический анализ полученных результатов выполнен на пер-сональном компьютере Рentium IV, при помощи программ PHStat2 version 2.5 и StatPlusV25 с использованием программы Microsoft Excel — 2007. Использованы параметрические, непараметрические, регрессионный, корреляционный и альтернативный методы. Многофакторный анализ проведён по методу Гублера Е.В. (1970;1973). Определялся индивидуальный риск возникновения заболевания, зависящий от всего комплекса факторов риска с учётом каждого из них. Прогноз вероятности формирования ЮГ на фоне ПМ проводился модифицированным вероятностным методом Байеса — нормирования интенсивных показателей (Е.Н. Шиган, 1973; 1986). Определялись прогностические коэффициенты для каждого действующего фактора, с подразделением на диапазоны. На основании расчётов сформирована «информационная матрица» — прогностическая таблица с пе-речнем факторов и их диапазонов и вычислены соответствующие прогностические коэффициенты в баллах. Использовалась интегральная оценочная шкала, в которой представлены суммы минимальных и максимальных значений индексов — (P max-P min) ко всем факторам.

    Анализ генных взаимодействий миопии и ОУГ и поиск генов-кандидатов с наибольшей вероятностью связанных с ними проводился с помощью информационно-компьютерных методов. Проведен поэтапный последовательный поиск информации по мировым информационным ресурсам PubMed, OMIM, dbSNP и анализ полученных результатов с использованием компьютерных систем HuGe Navigator и Associative Network Discovery in Cell (ANDCell ) — рисунок 2.

    

    Данный этап работы проведён в НИИ цитологии и генетики СОРАН, г. Новосибирск.

    С помощью модуля "Gene Prospector" системы HuGe Navigator получен список генов, ассоциированных с миопией и ОУГ, и осуществлена сортировка, ранжирование и демонстрация сведений о генах (Yu et al., 2008б). Учитывались результаты исследования генетических ассоциаций (GAS) и полногеномных ассоциативных исследований. С помощью системы HuGE Navigator осуществлена привязка генов, ассоциированных с миопией и ОУГ, к определенной регуляторной генной сети, метаболическому или сигнальному пути, в соответствии с картами путей, представленных в информационной системе KEGG (Kanehisa et al., 2002). Определены пути, через которые гены, ассоциированные с данными заболеваниям, могут участвовать в их патогенезе. С помощью компьютерной системы (ANDCell) — Associative Network Discovery in Cell (Деменков и др. 2008) проведена экстракция фактов и знаний о взаимосвязях между белками, генами, метаболитами, микроРНК, клеточными компонентами, молекулярными процессами и их ассоциациях с заболеваниями. Информация экстрагировалась с помощью методов компьютерного лингвистического анализа текстов (методы text-mining), что позволило выявить ассоциации не только между парами объектов типа "БОЛЕЗНЬ-ГЕН", но также и "ГЕН-ГЕН" "ГЕН-БЕЛОК" "БЕЛОК-БЕЛОК" "БЕЛОК-МЕТАБОЛИТ" и т.д., выстраивая длинные ассоциативные цепочки, соединяющие различные патологии. В качестве источника научных публикаций использовались более 5 млн. фактов из баз данных PubMed, SWISS-Prot, Entrez Gene, PubChem, Intact, OMIM, Gene Ontology, PharmGKB и др. Визуализация ассоциативных сетей осуществлялась с помощью программы ANDVisio.

    Результаты исследования.

    При исследовании общей группы пациентов (656) найдены 42 клиниче-ских признака с градациям (названные нами критериями), среди которых вы-делены 27 наиболее значимых. При сопоставлении данных критериев у 25 пациентов основной группы и у 100 пациентов контрольной группы выявлены существенные различия между ними, так как отдельные критерии оказывают влияние разной степени на развитие ЮГ и имеют разную частоту встречаемо-сти.

    Выявление различий между критериями в сопоставляемых группах позволило определить ситуацию комплексности в их воздействии, имеющую статистическую достоверность в формировании ЮГ. В основной группе больше лиц с высокой степенью миопии и наличием в антенатальном анамнезе гестоза второго периода беременности, чем в группе контроля (?² = 7,8, p < 0,05, r = 0,1). Установлено, что в основной группе следующий симптомокомплекс: вегето-сосудистая дистония, заболевания опорно-двигательного аппарата, слабость аккомодации, повышение ВГД выше 21 мм. рт. ст. — встречаются в 2 раза чаще (40,0%), чем в группе контроля (20,0%; ?² = 4,3; р < 0,05; r = 0,2). Определено, что в основной группе сочетание увеличения ПЗО, повышения ВГД выше 21 мм. рт. ст. и наличия миопии высокой степени встречается в 20 раз чаще (40,0%), чем в группе контроля (2,0%; ?² = 33,3; р < 0,001; r = 0,5). Доказано, что в основной группе наличие в антенатальном анамнезе гестоза второго периода беременности, сочетание слабости аккомодации и снижение коэффициента лёгкости оттока С при тонографии встречаются в 18 раз чаще (36,0%), чем в группе контроля (2,0%; ?² = 28,8; р < 0,001; r = 0,4). Выяснено, что в основной группе снижение резервов аккомодации в сочетании с увеличением ПЗО и миопией высокой степени встречается в 36 раз чаще (36,0%), чем в контрольной группе

    (1,0%; ?² = 33,3; р < 0,001; r = 0,5). Анализ показал, что в основной группе повышение ВГД выше 21 мм. рт. ст., наличие слабости аккомодации в сочетании с миопией высокой степени встречается в 44 раза чаще (44,0%), чем в группе контроля (1,0%; ?² = 42,6; р < 0,001; r = 0,5).

    Многофакторная модель развития ювенильной глаукомы

    В результате анализа отдельных критериев, проведенного в основной группе и в группе контроля, отобраны наиболее важные из них, определенные нами как критерии риска с точки зрения возможного влияния на развитие ЮГ. Из них 16, выбранные по критерию согласия и наиболее информативные, легли в основу прогностической таблицы.

    С помощью модифицированного вероятностного метода Байеса (метод нормирования интенсивных показателей, Е.Н. Шиган, 1973, 1986) определены прогностические коэффициенты для каждого действующего критерия и интегральная оценка влияния совокупности критериев на прогноз вероятности развития заболевания. Для этого выявленный нами набор из 16 наиболее существенных критериев риска с 57 градациями явился основой «информационной матрицы» индивидуального поиска этих критериев у каждого обследованного. С помощью «процедуры распознавания» выявлены типичные сочетания критериев, характеризующих пациентов ЮГ на фоне ПМ и пациентов с ПМ без зафиксированных нами подъемов ВГД. Полученные данные легли в основу прогностической таблицы, содержащей градации критериев и соответствующие им дискриминантные индексы, рассчитанные на основе анализа основной и контрольной групп (Таблица 1).

    Выявление групп риска ювенильной глаукомы

    Результаты исследования позволяют выявить пациентов с подозрением на ЮГ на ранней стадии, через поэтапное выделение «группы риска». На первом этапе, во время первичного обращения к врачу офтальмологу детей с ПМ, должны быть оценены критерии риска и их значения с помощью прогностической таблицы (время заполнения составляет 3 — 4 минуты). На втором этапе, пациенты с величиной порогового коэффициента выше контрольного, подвергаются более углубленному дополнительному обследованию в специализированных консультативно-диагностических центрах. После обследования и уточнения диагноза пациент вводится в состав соответствующей диспансерной группы.

    Выявление достаточно большой группы пациентов с ЮГ в процессе на-блюдения за 656 больными с ПМ заставило нас обратиться к компьютерным мировым базам данных для поиска информации по теме исследования: ПМ и глаукома. Результаты поиска вылились в следующий раздел исследования.

    Реконструкция и анализ ассоциативных сетей, представляющих моле-кулярно-генетические взаимосвязи между белками, генами, метаболитами и молекулярными процессами, ассоциированными с миопией и открыто-угольной глаукомой

    Поиск научных публикаций осуществлялся в базе данных PubMed. В ре-зультате поиска созданы выборки рефератов статей по теме исследования: — миопия — 13754, ОУГ — 10287 рефератов, содержащих информацию о миопии и ОУГ и описания ассоциации мутаций и полиморфизмов ряда генов. С помощью модуля "Gene Prospector" системы HuGE Navigator создан список генов, ассоциированных с миопией и ОУГ, ранжированных в соответствии с величиной коэффициента не менее 0.018. Список состоит из 44 генов, ассоциированных с заболеванием миопия ("myopia") — (колебания величины коэффициента 0.545-0.223) и 81 гена — (колебания величины коэффициента 2.375 — 0.018), ассоциированных с ОУГ ("open angle glaucoma"). При сравнении списков генов, потенциально ассоциированных с миопией и ОУГ, выявлены 4 гена, общих для двух заболеваний — MYOC, OPTC, TGFB1, и MTHFR. Возможно, что эти общие (синтропные) гены могут отвечать за общие звенья патогенеза миопии и глаукомы. С помощью модуля "Gene Prospector" системы HuGE Navigator проведён поиск общих для миопии и ОУГ молекулярно- биологических (МБ) путей, в которые могут быть вовлечены выявленные нами гены. Выявлено 36 МБ путей и генов, ассоциированных с миопией и 73 МБ путей и генов, ассоциированных с ОУГ. Сравнение списков МБ путей, в которых задействованы гены, ас-социированные с миопией и глаукомой, выявили, что 21 из этих путей встречаются в списках обоих заболеваний и в пяти из них обнаружены гены, ассоциированные как с миопией, так и с глаукомой. ( Таблица 3).

    Для части из этих генов показана высокая степень достоверности ассоциации с патологией для других степень достоверности ниже, однако все они могут рассматриваться как гены-кандидаты для генотиирования этих заболеваний. С помощью компьютерной системы ANDCell проведена автоматическая экстракция фактов и знаний о взаимосвязях между белками, генами, метаболитами, клеточными компонентами, молекулярными процессами и их ассоциациях с "ОУГ" и «миопией» и реконструкция ассоциативных сетей.

    Выявлено 63 ассоциации миопии с белками, 15 с генами, 5 с клеточными структурами. В большом количестве публикаций описаны ассоциации генов HGF и PAX 6 с миопией. Ген HGF кодирует один из полифункциональных цитокинов — фактор роста гепатоцитов. Белок HGF секретируется мезенхимальными клетками и действует на клетки эпителиального происхождения как мультифункциональный цитокин, регулируя их рост, подвижность и морфогенез, активируя тирозинкиназный каскад после связывания со своим рецептором. Белок HGF и его рецептор играют важную роль во множестве физиологических и патологических процессов, протекающих в тканях глаза. В гене HGF выявлен ряд полиморфизмов, ассоциированных с риском миопии высоких степеней в китайской и умеренно в европейской популяциях. (Han et al., 2006; Yanovitch et al., 2009).

    Ген PAX6 кодирует транскрипционный фактор PAX6, важный для развития глаза, носа, а также центральной нервной системы и поджелудочной железы. Полиморфизмы и мутации гена PAX6 ассоциированы с большим количеством патологий глаза, в том числе и с предрасположенностью к мио-пии (Hewitt et al., 2007; Tsai et al., 2008; Ng et al., 2009). Кроме того, в этой сети присутствуют гены MYOC, TGF1B, TGIF, ассоциация с миопией которых показана в ряде исследованиий. (Zha et al., 2009; Tang et al., 2007; Pertile et al., 2008).

    Выявлено 74 ассоциации первичной ОУГ с различными белками и белковыми комплексами, метаболитами, клеточными компонентами, молекулярными процессами, 15 ассоциаций с генами и 5 — с клеточными компонентами. Наиболее изучен ген MYOC, кодирующий миоцилин — секретируемый белок, играющий важную роль в развитии и нормальном функционировании глаза. Он экспрессируется в тканях глаза, в том числе в трабекулярной сети и цилиарном теле, осуществляющих важнейшую роль в регуляции внутриглазного давления (Kim et al., 2001; Kwon et al., 2009). В различных этнических группах выявлено более 70 мутаций гена MYOC, способствующих развитию ОУГ (Gong et al., 2004). Показана ассоциация ряда мутаций в кодирующей части гена MYOC с ОУГ. Формирование глаукомы у носителей таких мутаций зависит от факторов внешней среды, а также сочетания с мутациями в других локусах. (Gong et al., 2004). Ассоциация гена OPTN, кодирующего белок оптиневрин, экспрессируемого в клетках трабекулярной сети, с глаукомой хорошо известна. (Sarfarazi and Rezaie T., 2003) Экспрессия его увеличивается на стимулы, приводящие к повышению внутриглазного давления, такие как TNFα и дексаметазон (Vittitow and Borras 2002). При одновременном присутствии мутаций в генах OPTN , MYOC риск возникновения глаукомы увеличивается (Funayama et al., 2004; Fan et al., 2005). В различных популяциях и этнических группах, имеется ген APOE, ассоциация которого с глаукомой описана, кодирующий аполипопротеин E. (Fan et al., 2005; Al-Dabbagh et al., 2009) , p53 (p53) (Lin et al., 2002), CYP1B1 (Kumar et al., 2007), WDR36 (Monemi et al., 2005). Менее изученные ассоциации генов и белков, имеющихся в сетях миопии и глаукомы, условно объединены нами в некоторые функциональные группы, которые также могут вносить определённый вклад в развитие и миопии, и ОУГ, хотя состав этих групп несколько отличается. Например, факторы роста (HGF, IGF2 и др.), белки и гены, задействованные в иммунном ответе (PERM, IL1B и др.), металлопротеиназы (MMP2, MMP3, MMP9), белки внеклеточного матрикса (коллагены и эластины др.), транскрипционные факторы, белки, обеспечивающие протекание апоптоза (BRCA1, TNFα и др.), и ряд других.

    Некоторые из генов и белков, в частности, MYOC, MMP2, TGFB1, BRCA1, SYYC, HGF обнаруживаются в обеих ассоциативных сетях и с некоторой степенью вероятности можно предположить, что нарушения их функционирования могут способствовать одновременному развитию миопии и глаукомы, и они могут рассматриваться как возможные гены-кандидаты.

    На основе выявленных генов и белков, ассоциированных с миопией и ОУГ, была создана реконструкция молекулярных взаимодействий, соединяющих изучаемые заболевания. Построенная сеть содержит около 200 различных белков и генов, ассоциированных с ОУГ (glaucoma) и миопией (myopia), и более чем 2000 взаимодействий между ними. С помощью фильтров, встроенных в программу ANDVisio, сеть была редуцирована таким образом, что в ней остались только самые значимые объекты и связи между ними. С помощью модуля Pathway Discovery компьютерной системы ANDCell проведён анализ регуляторных путей, ассоциированных одновременно с ОУГ и миопией. Прослежены отдельные метаболические, сигнальные и другие пути различной длины, включающие заданные объекты, объединенные связями определенного типа и направления. Один из путей ассоциаций ОУГ и миопии, возможный через белок PAX6, ген OLFM3, его белковый продукт NOE3 , а так — же белок MYOC, представлен на рис. 3.

    

    Более детально ассоциации, присутствующие в этом пути, выглядят сле-дующим образом:

    1. [myopia — PAX6] Эта ассоциация была рассмотрена ранее.

    2. [PAX6 — OLFM3] Транскрипционный фактор PAX6 активирует транскрипцию гена OLFM3, обеспечивая увеличение его экспрессии (Grinchuk O et al., 2005).

    3. [OLFM3 — NOE3] активированная транскрипция гена OLFM3, повышает уровень его белкового продукта олфактомедина-3 (на схеме указан его си-ноним NOE3)

    4. [NOE3 — MYOC] Белки NOE3 (олфактомедин-3) и MYOC способны образовывать гетеродимерные комплексы.

    5. [MYOC — glaucoma] — ассоциация была рассмотрена ранее.

    Подробное описание ассоциаций, присутствующих в этом пути, представлено в диссертации.

    Путь с нечетко определенным направлением и типом взаимодействий, объединяющий миопию и глаукому через белки PAX6 и MYOC с добавлением ряда других белков, представлен на рис. 4.

    

    1. [myopia — PAX6] Эта ассоциация была рассмотрена ранее.

    2. [PAX6 — IPO13] Транспорт в ядро транскрипционного фактора Pax6 обеспечивает ядерный транспортер импортин 13 (IPO13).

    3. [IPO13 — GCR] Ядерный транспортер импортин 13 (IPO13) обеспечивает транспорт в ядро транскрипционного фактора GCR.

    4. [GCR — IPO13] GCR усиливает экспрессию IPO13

    5. [GCR — MYOC] GCR усиливает экспрессию MYOC

    6. [GCR — SMAD] GCR подавляет активность транскрипционного фактора SMAD

    7. [SMAD — PAX6] SMAD подавляет активность транскрипционного фак-тора PAX6

    8. [MYOC — glaucoma] Эта ассоциация была рассмотрена ранее.

    ВЫВОДЫ

    1. Проведен анализ офтальмологического статуса и результатов клинико — инструментальных исследований 656 пациентов с прогрессирующей миопией, в результате которого были выявлены три группы пациен-тов: группа без зафиксированного нами подъема ВГД — 531 пациент (80,9%), группа с зафиксированным нами подъемом ВГД — 100 пациентов (15,2%) и группа с выявленной глаукомой — 25 пациентов (3,8%).

    2. В результате проведенного многофакторного анализа, определяющего индивидуальный риск развития заболевания, выявлен комплекс из 16 критериев с разной степенью риска проявления ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии.

    3. Разработан алгоритм выявления ювенильной глаукомы у детей на фо-не прогрессирующей миопии на этапе первичного обращения за оф-тальмологической помощью, в виде прогностической таблицы, содер-жащей градации критериев риска.

    4. Проведена реконструкция и анализ ассоциативных сетей, представ-ляющих молекулярно-биологические взаимосвязи, ассоциированные с миопией и открытоугольной глаукомой, и информационно — генетиче-ский поиск взаимодействия белков и генов в процессе развития пер-вичной ОУГ и миопии. В результате поиска выявлено 4 гена (MYOC, OPTC, TGFB1, и MTHFR), ассоциированных с обеими патологиями. Определены два молекулярно-генетических пути через белки (РАХб и MYOC), ассоциированные одновременно с первичной ОУГ и миопией.

    СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

    1. К вопросу об изучении общего состояния организма и близорукости у школьников / О.С. Коновалова, Е.М. Починок // Избранные вопросы оф-тальмологии. Сб.научн. трудов межрегион. научно-практич. конф. посв. 60-летию Тюменск. обл. — 2004. — С. 102-106.

    2. Состояние основных зрительных функций у детей раннего школьного воз-раста при различных степенях миопии / Е.В. Фомина, О.С. Коновалова, Е.Ю. Гордеев // Избранные вопросы офтальмологии. Сб.научн. трудов межрегион. Научно-практич. конф. посв. 60-летию Тюменск. обл. — 2004. — С. 157-160.

    3. Клинико-статистическая характеристика пациентов младшего школьного возраста с диагнозом миопия / Е.В. Фомина, Е.Ю. Гордеев, О.С. Коновалова // «Клинические наблюдения интернов, ординаторов и аспирантов»: Сб. материалов 1 научно-практ. конф. — 2004. — С. 220-222.

    4. Исследование ON-OFF активности колбочковой системы сетчатки у детей с близорукостью / Н.А. Антипина, Е.В.Фомина, О.С. Коновалова // Избранные вопросы офтальмологии. Сб.научн. трудов межрегион. научно-практич. конф. посв. 60-летию Тюменск. обл. — 2004. — С.205-207.

    5. Допплерографические исследования у детей с диагнозом миопия / О.С. Коновалова, Н.И. Карпова, Е.В. Фомина // Избранные вопросы офтальмологии. Сб.научн. трудов межрегион. научно-практич. конф. посв. 60-летию Тюменск. обл. — 2004. — С. 226-228.

    6. Организация детской офтальмологической помощи в Тюменской области / Н.А. Коновалова, О.С. Коновалова // Современные проблемы детской офтальмологии: материалы юбилейной научной конференции, посвященной 70-летию основания первой в России кафедры детской офтальмологии. — 2005. — С.37.

    7. Критерии выявления ювенильной глаукомы при диспансеризации детей с близорукостью / О.С. Коновалова, Н.С. Курзаева, О.В. Арефьева, Т.С. Космакова, А.С.Ермолаева // Актуальные проблемы офтальмологии: Всероссийская научная конференция молодых ученых. — 2006.- С.584.

    8. Подходы к диспансеризации пациентов с прогрессирующей миопией в детском и подростковом возрасте / О.С. Коновалова, Н.С. Курзаева, О.В. Арефьева, Т.С. Космакова, А.С. Ермолаева, Н.А.Ефимова // Сборник статей 14 научно-практической конференции офтальмологов, Екатерин-бург.–2006. — С.38-41.

    9. Уровни преемственности при реабилитации детей с патологией органа зрения в Тюменской области / Е.В. Фомина, О.С. Коновалова // 15 науч-но-практическая конференция офтальмологов, Екатеринбург. — 2007. — С. 89-91.

    10. Опыт использования экспертного и автоматического анализа научной литературы и баз данных в поиске генов-кандидатов для миопии и открытоугольной глаукомы / О.С. Коновалова, Е.Э. Яркова // Российская научно-практическая конференция офтальмологов «Ижевские родники». — 2008. — С. 350-353.

    11. Маршрутные линии для пациентов с диагнозом «Миопия» / Н.А. Коновалова, О.С. Коновалова, Е.В. Фомина // Российская научно-практическая конференция офтальмологов «Ижевские родники». — 2008. — С.148-151.

    12. Анализ научной литературы и баз данных с помощью информационных технологий / О.С. Коновалова, Е.Э. Яркова // Инновационные процессы в медицине. Материалы 40-й научно-практической конференции врачей, посвященной 65 летию Курганской области. — 2008. — С.77.

    13. А study of association of E148E and IVS5 (+219) C/T polymorphisms in the Dopamine-Hydroxylase (DBH) gene and open angle glaucoma / D.E. Soboleva, M.A. Gubina, O.S. Konovalova, N.A. Konovalova, A.G. Romaschenko // The sixth international conference on bioinformatics of genome regulation and structure, BGRS — 2008. — Novosibirsk. — p. 230-231.

    14. Изучение полиморфизмов гена MYOC в популяции русских России для ранней диагностики открытоугольной глаукомы / Д.Е. Соболева, М.А. Губина, О.С. Коновалова, Н.А. Коновалова, И.В. Куликов, М.И. Воевода, А.Г. Ромащенко // Начно-практическая конференция «Глаукома: реальность и перспективы», Москва. — 2008. — С. 93-96.

    15. Клинико-статистическая характеристика миопии и нарушений аккомода-ции первичных пациентов подросткового и юношеского возраста / О.С. Коновалова, Н.В. Исанина // Сборник научных трудов 8 всероссийской школы офтальмологов, Москва. — 2009. — С. 400-406.

    16. Сравнительная оценка деятельности по медицинской реабилитации сле-пых и слабовидящих детей в Тюменской области (1990-2008гг) / Е.В. Фомина, О.С. Коновалова, // Материалы 5 евро-азиатской конференции по офтальмохирургии, Екатеринбург. — 2009. — С.326-329.

    17. Результаты использования алгоритма обследования детей с прогрессирующей миопией / О.С. Коновалова // Актуальные вопросы детской офтальмологии, Курган. — 2009. — С. 24-28.

    18. Поиск молекулярно-генетических путей взаимодействия миопии и открытоугольной глаукомы / О.С. Коновалова, Е.Э. Яркова // 16 Научно-практическая конференция офтальмологов. Екатеринбург. — 2008. — С. 54-57. К вопросу об изучении общего состояния организма и близорукости у школьников / О.С. Коновалова, Е.М. Починок // Российская педиатрическая офтальмология. — 2007. — №1. — С. 37-39.

    19. К вопросу об изучении общего состояния организма и близорукости у школьников / О.С. Коновалова, Е.М. Починок // Российская педиатриче-ская офтальмология. — 2007. — №1. — С. 37-39.

    20. Информационно-компьютерные подходы к выявлению молекулярно-генетических и молекулярно-физиологических механизмов миопии и глау-комы / О.С. Коновалова, Е.Э. Яркова, Н.А. Коновалова, В.А. Иванисенко, Н.С. Юдин, Н.С. Курзаева // Методическое пособие для врачей офтальмологов. — 2008. — 64с.

    21. Клинические проявления симптомов натальной травмы шеи у пациентов с прогрессирующей миопией / О.С. Коновалова, И.Е. Панова // 17 НПКО офтальмологов, Екатеринбург. — 2009. — С.47-49.

    22. Сравнительный анализ физического развития слепых и слабовидящих де-тей с офтальмологически здоровыми. / О.С. Коновалова, Т.А. Копцева, И.Е. Панова // 17 Научно практическая конференция офтальмологов, Екатеринбург. — 2009. — С. 50-52.

    23. Использование компьютерной системы AndCell для реконструкции и анализа ассоциативных сетей потенциальных механизмов взаимосвязи миопии и глаукомы / О.А. Подколодная, Е.Э. Яркова, П.С. Деменков, О.С. Коновалова, В.А. Иванисенко, Н.А. Колчанов // Информационный Вестник ВОГиС. г. Новосибирск — 2010. том 14.- №1. — С. 106-115.

    24. Роль отдельных факторов риска в развитии ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии у детей/ О.С. Коновалова// Актуальные вопросы офтальмологии. Материалы научно-практической конференции. Тюмень. — 2010. —С.63-66

    25. Многофакторная модель развития ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии. Коновалова О.С.Актуальные вопросы офтальмологии. Материалы научно-практической конференции. Тюмень. — 2010. —С. 67-70.

    26. Сравнительная характеристика состояния аккомодации близоруких школьников. / Фомина Е.В., Коновалова О.С. // Медицинская наука и образование Урала. — №4 (64). — том 11. — ноябрь 2010.- С.45 —46.

    27. Критерии раннего выявления ювенильной глаукомы у детей с прогресси-рующей миопией. / Коновалова О.С. // Медицинская наука и образова-ние Урала. — №4 (64). — том 11. — ноябрь 2010.- С.72 — 74.

    СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

    ВГД — внутриглазное давление

    ОУГ — открытоугольная глаукома

    ПМ — прогрессирующая миопия

    ЮГ — ювенильная глаукома

    ПЗО — переднезадний отдел

    ЦНС  — центральная нервная система

    ЭРГ — электроретинография

    ЭФИ — электрофизиологические исследования


Страница источника: 0

Сателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенациональн...

Фемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всероссийская научно-практическая конференцияФемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всеросси...

Федоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практичес...

Федоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XIV Всероссийской научно-практической конференцииФедоровские чтения - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках XI...

Актуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XII Всероссийская научная ...

Восток – Запад 2017 Международная научно-практическая конференция по офтальмологииВосток – Запад 2017 Международная научно-практическая конфер...

Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2017 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Новые технологии в контактной коррекции.  В рамках  Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии - 2017»Новые технологии в контактной коррекции. В рамках Всеросси...

Новые технологии в офтальмологии -  2017 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии - 2017 Всероссийская научн...

XVI Всероссийская школа офтальмологаXVI Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017 ХV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмологов «Невские горизонты - 2016»Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции офтальмо...

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru