Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст
УДК:617.7

Офтальмологические проявления фармакотерапии: заместительная гормональная терапия у женщин


1Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации

    Климактерий (от греч. climacter — ступень лестницы) — это физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений в организме доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением сначала генеративной, а затем и менструальной функции. Большинство заболеваний в климактерии возникает в результате дефицита половых гормонов. Поэтому патогенетически обоснованным считается назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ), целью которой служит замещение (восполнение) гормональной функции яичников у женщин, испытывающих дефицит половых гормонов [1].

    Эстрогеновые препараты впервые стали применяться для уменьшения симптомов в климактерический период (приливы жара, ночное потоотделение, атрофические изменения в урогенитальном тракте, сухость во влагалище) в 30-е гг. XX в., а в 1941 г. были разрешены для применения управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration — FDA) [56]. В последующие десятилетия показания для проведения ЗГТ (как эстрогенами, так и комбинированными препаратами) постепенно расширялись [10].

    В настоящее время до трети женщин в возрасте 40-65 лет получают ЗГТ с профилактической или лечебной целью в виде монотерапии эстрогенами или комбинированной с прогестеронами. Однако после публикации в 2002 г. исследования Women’s Health Initiative Study о возможных осложнениях ЗГТ и связанных с ней рисках развития целого ряда заболеваний (увеличение частоты рака молочной железы, инсультов и сердечно-сосудистых заболеваний) будущее ЗГТ оказалось под вопросом [10].

    Говоря о влиянии ЗГТ на орган зрения, как правило, подразумевают влияние эстрогенов. Роль прогестерона мало изучена. Отмечается его участие в регуляции эффектов эстрогенов, а также показан его противовоспалительный эффект.

    Основой для возможных эффектов половых гормонов на различные органы человека является наличие в них соответствующих рецепторов. Показано присутствие эстрогеновых рецепторов (ЭР) в различных тканях глаза [16, 23, 38, 50, 52, 53, 59].

    Обнаружены также рецепторы к андрогенам и прогестерону в слезной железе, мейбомиевых железах, конъюнктиве, роговице, пигментном эпителии сетчатки человека [59]. Рецепторы к андрогенам, в отличие от рецепторов к прогестерону, обнаружены только в хрусталике некоторых животных: крыс и кроликов [59].

    Известно, что менопауза наступает в среднем в возрасте 50-53 лет. В этот период возрастает риск развития остеопороза и заболеваний сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета и ожирения. В некоторых эпидемиологических исследованиях показана связь таких заболеваний, как катаракта [30], глаукома [32, 49] и возрастная макулярная дегенерация (ВМД) [29] с возрастом (в период постменопаузы) и женским полом.

    В эпителиальных клетках хрусталика человека выявлены РНК ЭРα [38], мРНК ЭРα и ЭРβ выявлены в хрусталике мышей [7]. Рецепторы к прогестерону в хрусталике человека не обнаружены [59]. Так, на фоне ЗГТ эстрогенами отмечено замедление прогрессирования ядерной, но не кортикальной катаракты [20, 30], в других работах отмечено также положительное влияние на прогрессирование и кортикальной катаракты [4, 12]. Необходимо подчеркнуть, что протективный эффект эстрогенов демонстрируют результаты и экспериментальных исследований [7, 13, 39].

    В исследовании The Blue Mountains Eye Study у женщин, принимавших ЗГТ, с естественной менопаузой по сравнению с хирургической отмечен более высокий риск развития заднекапсулярной катаракты [12].

    Протективный эффект ЗГТ на хрусталик выявляется чаще при длительном (более 3-х лет) приеме препаратов. В то же время ряд других исследователей не обнаружили какой-либо связи между ЗГТ и развитием помутнений в хрусталике [55]. Отмечена связь позднего наступления менархе (после 13 лет) и ранней менопаузы с прогрессированием катаракты [12].

    Обнаруженное подтверждает тот факт что, эстрогены ингибируют трансформирующий фактор роста β, который, как установлено, индуцирует развитие катаракты [25]. Предполагается, что положительное влияние на хрусталик могут оказывать и антиоксидантные свойства эстрогенов [58].

    Анализ литературных данных показывает, что при глаукоме значительно страдает функция беспигментного эпителия ресничных отростков.

    Имеются отдельные публикации по связи позднего наступления менархе (после 13 лет) и ранней менопаузы с прогрессированием глаукомы [30, 32]. В публикациях середины XX в., указывалось также, что эстрогены могут быть фактором риска повышения ВГД (цит.: по [2]). Поэтому определенный интерес представляют данные о влиянии ЗГТ на гидродинамику глаза.

    В настоящее время в беспигментном эпителии ресничного тела и строме радужки выявлены ЭРα [38].

    На возможную роль эстрогенов в гидродинамике глаза и их нейропротективном эффекте указывают факты о том, что на фоне ЗГТ эстрогенами отмечено снижение ВГД [54, 55] и улучшение показателей легкости оттока при глаукоме [41]. В то же время некоторые авторы отмечают, что снижение ВГД отмечается при ЗГТ только эстрогенными препаратами, но не отмечается при терапии комбинированными препаратами с прогестеронами [55]. В отдельных исследованиях отмечается, что эффект эстрогенов при этом может осуществляться через оба типа ЭР [34]. Они также обладают защитными свойствами для слоя нервных волокон сетчатки [54], поскольку в нем выявлено оба типа ЭР (α и β) [36, 38]. Механизм действия эстрогенов заключается в повышении кровотока как в сосудах сетчатки [14, 54], так и в ретробульбарных сосудах [6, 26] за счет регулирования NO-синтетазы 3 [28], влияющей, тем самым, через повышенный синтез NO на трабекулярный аппарат и кровоток в ресничном теле и зрительном нерве [37].

    Нейропротективный эффект эстрогенов может быть связан и с их антиоксидантными свойствами [58].

    Влияние половых гормонов на слезные железы в настоящее время не вызывает сомнений [47, 51]. В настоящее время доказано присутствие ЭРα в клетках конъюнктивы [22, 50], слезной железе [23, 50] и тарзальных пластинках век [50], мейбомиевых железах [16], в эпителии роговицы [52, 53] вне зависимости от пола. ЭРβ представлены в клетках эпителия роговицы и конъюнктивы [20, 53], в слезной железе, причем преобладая там по количеству над ЭРα [50]. У женщин средней возрастной группы, 30-50 лет, отмечается более высокая экспрессия эстрогеновых рецепторов в слезной железе [50]. Полагают, что это может быть компенсаторным механизмом в пре– и постменопаузу для захвата снижающегося количества циркулирующих в кровяном русле гормонов [35].

    Однако вышесказанное разделяется не всеми авторами. Так, H. Spelsberg с соавторами [50] не выявили ни возрастных, ни половых особенностей в экспрессии белков ЭРα и ЭРβ. Стоит отметить, что большинство исследований ЭР у женщин проводились в пременопаузальном периоде.

    В настоящее время показано положительное влияние ЗГТ на субъективные ощущения при синдроме «сухого глаза» (ССГ), показатели проб Ширмера и стабильность слезной пленки [27]. Однако в ряде работ отмечается лишь положительное влияние на стабильность слезной пленки [42]. Действие входящего в состав ЗГТ эстрадиола может быть связано со стимуляцией синтеза оксида азота в кровеносных сосудах с последующим сосудорасширяющим действием и на слезные протоки железы [37], а также, возможно, с повышением плотности бокаловидных клеток конъюнктивы [42] и повышением секреции липокартина [17]. Эстроген-прогестероновые препараты могут снижать воспалительные явления в мейбомиевых железах и повышать концентрацию иммуноглобулина A и лизоцима, подавляя экспрессию провоспалительных цитокинов [31, 57].

    Имеются сообщения и об отсутствии эффекта ЗГТ при ССГ [33] или сообщения о ЗГТ как факторе риска прогрессирования ССГ [46, 55], что связывают с их антиандрогенным действием. При этом возможно, что разные препараты (чисто эстрогеновые, эстроген-прогестероновые, фитоэстрогены, эстроген-андрогенные) могут оказывать различный эффект на орган зрения [3, 46, 47]. Фитоэстроген генистеин обладает в 20 раз большим сродством к ЭРβ, чем к ЭРα (цит. по: [36]). По данным некоторых авторов, комбинированные препараты более эффективны, чем чисто эстрогеновые [46, 47].

    В настоящее время в сетчатке женщин преимущественно молодого возраста обнаружены ЭРα [38].

    ЭРα выявлены также в большинстве ядер клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), внутреннего и наружного ядерных слоев сетчатки, в некоторых клетках наружного плексиформного слоя, а также в некоторых биполярных клетках и ядрах ганглиозного слоя сетчатки [38]. ЭРα выявлен, главным образом, в ганглиозном слое сетчатки [36].

    Сводными данными литературы показан защитный эффект ЗГТ эстрогенами на развитие выраженной [18] и неоваскулярной форм ВМД [24], но при этом не отмечено влияния на риск развития ВМД [48].

    По данным некоторых авторов, отмечается снижение риска развития мягких друз и неоваскуляризации при использовании комбинированной терапии, в отличие от монотерапии эстрогенами [24]. Показано снижение риска образования больших друз в сетчатке, но не снижение риска развития ВМД [19]. Разное влияние мононотерапии и комбинированной терапии с прогестинами объясняют возможным противовоспалительным эффектом прогестеронов [5], в то время как эстрогены, наоборот, стимулируют провоспалительные факторы (C-реактивный белок, ИЛ-6) [43] Точные биологические механизмы влияния эстрогена на сетчатку не выяснены, но предполагается, что эстрогены могут влиять на нее через функции ПЭС. Под контролем ЭР находится относительно немного генов. Среди них катепсин D и аспарагиновая протеаза, выявляющиеся в лизосомах ПЭС, транскрипция которых регулируется эстрогенами [9]. Экспериментальными исследованиями показано, что недостаток катепсина приводит к накоплению в палочках продуктов распада наружных сегментов ПЭС [45]. В отдельных исследованиях отмечалось незначительное увеличение и клеток ПЭС [18].

    Возможно участие эстрогенов и в поддержании нормального экстрацеллюлярного мактрикса (коллагенов I и IV типов) между ПЭС и мембраной Бруха за счет регулирования активности металлопротеиназы MMP-2 [11].

    Еще одним возможным механизмом действия эстрогенов на сетчатку может быть системная или местная регуляция эстрогенами метаболизма аполипопротеина Е (апоЕ). Хорошо известно, что апоЕ и его аллели (apoE2, apoE3, apoE4) играют определенную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, а также ВМД (цит. по: [36]). Установлена связь ВМД с сердечно-сосудистыми заболеваниями [21].

    Экспериментальными исследованиями показано, что у мышей, содержащихся на гиперхолестериновой диете или с недостаточностью апоЕ, развивались ультраструктурные изменения в мембране Бруха, схожие с линейными отложениями на эндотелии сосудов человека. Друзы по некоторым основным компонентам схожи с атеросклеротическими бляшками, в т.ч. по наличию апоЕ. Эстрогены способны предотвращать развитие атеросклероза у самцов мышей с недостаточностью апоЕ (цит. по: [36]).

    Также эстрогены снижают экспрессию хрящевого гликопротеина YKL-40 — воспалительного маркера, играющего роль в процессах неоваскулогенеза [44].

    Подводя итог, необходимо отметить, что, несмотря на накопленные данные по влиянию ЗГТ на орган зрения, на сегодняшний день нельзя однозначно говорить о доказанности положительных или отрицательных ее эффектов. Дискуссии о влиянии ЗГТ при катаракте, глаукоме и ВМД часто сводятся к наличию положительного влияния или отсутствии какого-либо влияния, тогда как при ССГ результаты колеблются от положительного или нейтрального до негативного влияния. Причины противоречивых данных исследований относительно влияния эстрогенов на ткани глаза можно отчасти объяснить значительными различиям между использованными эстрогенами, их дозировками, проведения моно– или комбинированной терапии и способностью эстрогенов связываться с различными подтипами ЭР [15].

    Исходя из того факта, что при определенных обстоятельствах соотношение ЭРβ/ЭРα в тканях глаза может меняться [36], можно предположить, что эстрогены могут оказывать различное воздействие на один и тот же тип клеток. Кроме того, показано, что ЭРα и ЭРβ могут формировать сигналы в противоположных направлениях (включение/выключение транскрипции генов) [40].

    На результаты исследований могут оказывать влияние и способы введения препаратов. Теперь становится ясным, что стандартизация критериев диагностики, глубокое изучение влияние половых гормонов на различные типы рецепторов, возможные их дозозависимые эффекты позволят в будущем значительно повлиять на представления о действии ЗГТ на ткани глаза и, таким образом, открыть новые и интересные фармакологические перспективы.


Страница источника: 40

Роговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении кератоэктазий Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица I. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы в лечении...

Сателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХIV ежегодного конгресса Рос...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016«Живая» хирургия в рамках конференции Современные технологии...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2016Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках IX Российского общенациональ...

На стыке науки и практикиНа стыке науки и практики

Федоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2016 XIII Всероссийская научно-практиче...

Актуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XI Всероссийская научная к...

Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием Восток – Запад 2016 Научно-практическая конференция по офтал...

Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2016 Сателлитные симпозиумы в рамках Международ...

Занимательная аккомодологияЗанимательная аккомодология

Невские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологовНевские горизонты - 2016 Научная конференция офтальмологов

Заболевания глазной поверхности. Взгляд со всех сторонЗаболевания глазной поверхности. Взгляд со всех сторон

Интересное об известномИнтересное об известном

Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-практическая конференция Новые технологии в офтальмологии 2016 Всероссийская научно-п...

Витреоретинальная хирургия. Макулярный разрывВитреоретинальная хирургия. Макулярный разрыв

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2016 ХIV Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта использования новой офтальмологической системы CENTURION®Совет экспертов, посвященный обсуждению первого опыта исполь...

HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незаменимой!HRT/Spectralis* Клуб Россия 2015 – технология, ставшая незам...

Три письма пациента. Доказанная эффективность леченияТри письма пациента. Доказанная эффективность лечения

Синдром «сухого» глаза: новые перспективыСиндром «сухого» глаза: новые перспективы

Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?Многоликий синдром «сухого» глаза: как эффективно им управлять?

Прошлое... Настоящее! Будущее?Прошлое... Настоящее! Будущее?

Проблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиумПроблемные вопросы глаукомы IV Международный симпозиум

Секундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT Lisa Tri ToricСекундо В. Двухлетний личный опыт с линзами AT Lisa Tri и AT...

Инновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной хирургииИнновации компании «Алкон» в катарактальной и рефракционной ...

Применение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических ИОЛ HOYA iSert Toric в рефракционной хирургии катарактыПрименение устройств HOYA iSert Toric. Применение торических...

Рейтинг@Mail.ru